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Observatorio de Salud y Medicina Integrativa

Medicina y Salud

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Microbioma intestinal: un intermediario para la neurotoxicidad

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Cada vez se reconoce más que el microbioma intestinal es un regulador importante para las funciones neurológicas. Esta revisión proporciona un resumen sobre el papel de la microbiota intestinal en diversos trastornos neurológicos, incluida la neurotoxicidad inducida por factores estresantes ambientales como las drogas, los contaminantes ambientales y los factores dietéticos. Proponemos que el microbioma intestinal detecte y regule remotamente la señalización del SNC a través de los siguientes mecanismos:

1) biotransformación de neurotoxicantes mediada por bacterias intestinales que altera la neuroreactividad de los compuestos originales

2) producción alterada de metabolitos microbianos neurorreactivos después de la exposición a ciertos factores estresantes ambientales

3) comunicación bidireccional dentro del eje intestino-cerebro para alterar la integridad de la barrera intestinal

4) regulación de la función inmune de la mucosa.

Distintos metabolitos microbianos pueden entrar en la circulación sistémica y reprogramar epigenéticamente la expresión de genes del huésped en el SNC, regulando la neuroinflamación, la supervivencia celular o la muerte celular. También se revisan las herramientas actuales para el estudio del eje intestino-cerebro y proporcionaremos algunas sugerencias para avanzar en este campo en el futuro.

Enlace a la fuente: L. Dempsey, J., Pequeña, M., et Yue Cui, J. (2019). Microbioma intestinal: un intermediario para la neurotoxicidad. Neurotoxicología

Una visión integral del cáncer (II). Campos de estudio y biomarcadores emergentes

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El mundo de la Patología cobra sentido de la mano de la Oncología Clínica, donde técnicas y tratamientos, biomarcadores y anticuerpos comparten el objetivo de hallar nuevas posibilidades de intervención, más eficaces, menos agresivas y más integrales.

En esta búsqueda, la evidencia muestra como la mecánica tisular afecta la carcinogénesis y como la heterogeneidad tumoral depende de la alteración metabólica del estroma y del efecto Warburg de las células malignas, regulado directamente por PD-1 y diana del tratamiento inmunoterápico. Proliferación y apoptosis dependen de la disfunción mitocondrial de la célula tumoral que determina el grado de quimio- y radiorresistencia. El estado de la microbiota intestinal determina la respuesta inmune, la estructura del microambiente del tumor y la respuesta al tratamiento oncológico, y el receptor de la vitamina D permite la reprogramación del estroma tumoral.

En la actualidad, la colaboración entre los mundos de la investigación básica y clínica establece como zonas de desarrollo próximo el estudio del microambiente tumoral y la mecanoterapia molecular, el metabolismo y la inmunoterapia, la mitocondria y la oncogénesis, la microbiota y la quimioterapia, el eje psiconeuroendocrino y el desequilibrio homeostático, la epigenética y las posibilidades de reprogramación del fenotipo tumoral. De todos estos campos de conocimiento surgen nuevos biomarcadores, pronósticos y predictivos, que revisamos en este artículo al servicio de nuevas posibilidades de intervención terapéutica.

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Integrando el microambiente tumoral en la terapia contra el cáncer

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La progresión tumoral está mediada por la interacción recíproca entre las células tumorales y su microambiente tumoral circundante (EMT), que entre otros factores abarca el medio extracelular, las células inmunes, los fibroblastos y el sistema vascular. Sin embargo, la complejidad del cáncer va más allá de la interacción local de las células tumorales con su microambiente. Estamos en el camino hacia la comprensión del cáncer desde un punto de vista sistémico donde el macroambiente del huésped también juega un papel crucial en la determinación de la progresión del tumor. De hecho, está surgiendo evidencia creciente sobre el impacto de la microbiota intestinal, el metabolismo, la biomecánica y el eje neuroinmunológico en el cáncer. Por lo tanto, los factores externos capaces de influir en todo el sistema corporal, como el estrés emocional, la cirugía o los factores psicosociales, debe tenerse en cuenta para mejorar el manejo y el tratamiento de pacientes con cáncer. 

En este artículo, se revisa biomecánica

los biomarcadores pronósticos y predictivos, así como su evaluación potencial y análisis cuantitativo. Nuestro objetivo general es abrir nuevos campos de estudio y posibilidades de intervención, en el marco de una visión integral del cáncer como tejido funcional con la capacidad de responder a diferentes factores no citotóxicos, fuerzas hormonales, inmunológicas y mecánicas, y otros. inducir estroma y reprogramación tumoral.

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La microbiota intestinal media los efectos anticonvulsivos de la dieta cetogénica

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La dieta cetogénica (KD) se emplea para tratar la epilepsia refractaria, pero los mecanismos subyacentes a sus efectos neuroprotectores siguen sin estar claros. Aquí, mostramos que la KD altera la microbiota intestinal y se requiere para la protección contra las convulsiones agudas inducidas eléctricamente y las convulsiones tónico-clónicas espontáneas en dos modelos de ratón. Los ratones tratados con antibióticos o sin gérmenes criados son resistentes a la protección contra ataques mediada por KD. El enriquecimiento y la co-colonización gnotobiótica con Akkermansia y Parabacteroides asociados con KD restaura la protección contra las convulsiones. Además, el trasplante de la microbiota intestinal KD y el tratamiento con Akkermansia y Parabacteroides confieren protección contra ataques a ratones alimentados con una dieta de control. Las alteraciones en los perfiles metabólicos del lumen, el suero y el hipocampo del colon se correlacionan con la protección anticonvulsiva. incluyendo reducciones en aminoácidos sistémicos gamma-glutamilados y niveles elevados de GABA / glutamato en el hipocampo. La alimentación cruzada bacteriana disminuye la actividad de la gamma-glutamiltranspeptidasa, e inhibir la gamma-glutamilación promueve la protección contra las convulsiones in vivo. En general, este estudio revela que la microbiota intestinal modula el metabolismo del huésped y la susceptibilidad a las convulsiones en ratones.

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La dieta cetogénica influye en la composición taxonómica y funcional de la microbiota intestinal en niños con epilepsia severa

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La microbiota intestinal se ha relacionado con diversos trastornos neurológicos a través del eje intestino-cerebro. La dieta influye en la composición de la microbiota intestinal. La dieta cetogénica (KD) es una dieta alta en grasas, adecuada en proteínas y baja en carbohidratos establecida para el tratamiento de la epilepsia resistente a la terapia en niños. Se ha confirmado su eficacia para reducir las convulsiones, pero los mecanismos siguen siendo esquivos. La dieta también ha mostrado efectos positivos en una amplia gama de otras enfermedades, como el Alzheimer, la depresión, el autismo, el cáncer y la diabetes tipo 2. Recolectamos muestras fecales de 12 niños con epilepsia resistente a la terapia antes de comenzar KD y después de 3 meses con la dieta. Los padres no comenzaron KD y sirvieron como controles de dieta. Aplicando secuenciación de ADN metagenómico de escopeta, se establecieron perfiles taxonómicos y funcionales.

Aquí se informa de que la diversidad alfa no cambia significativamente durante la dieta, pero se detectan diferencias en la composición taxonómica y funcional. Abundancia relativa de bifidobacterias, así comoE. rectale y Dialister, disminuyen significativamente durante la intervención. Se observa un aumento en la abundancia relativa de E. coli en KD.

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¿Intestino permeable, cerebro permeable?

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El síndrome de «intestino permeable», asociado desde hace mucho tiempo con la enfermedad celíaca, ha atraído mucha atención en los últimos años y durante décadas fue ampliamente conocido en los círculos de medicina complementaria / alternativa. A menudo se describe como un aumento en la permeabilidad de la mucosa intestinal, lo que podría permitir que las bacterias, los metabolitos digestivos tóxicos, las toxinas bacterianas y las moléculas pequeñas se ‘filtren’ en el torrente sanguíneo. Se sabe que el compromiso del sistema nervioso con la enfermedad celíaca ocurre incluso a niveles subclínicos. Se considera que el gluten y la sensibilidad al gluten desencadenan este síndrome en individuos genéticamente predispuestos a la enfermedad celíaca. Sin embargo, la incidencia de la enfermedad celíaca en la población general es bastante baja. Sin embargo, el incremento del interés público en la sensibilidad al gluten ha contribuido a expandir las etiquetas de los alimentos que dicen ‘sin gluten’ y la proliferación de productos sin gluten, lo que impulsa aún más los cambios en el estilo de vida sin gluten por parte de personas sin enfermedad celíaca franca. Además, la inflamación sistémica está asociada con la enfermedad celíaca, la depresión y las comorbilidades psiquiátricas. Esta mini revisión se centra en las posibles bases neurofisiológicas del intestino permeable; enfermedad cerebral permeable; y la contribución de la microbiota a la inflamación, la integridad gastrointestinal y de la barrera hematoencefálica, con el fin de construir un caso para posibles mecanismos que podrían fomentar nuevos síndromes ‘con fugas’.

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La microbiota intestinal modula los efectos inmunes contra el cáncer de la ciclofosfamida

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La ciclofosfamida es uno de varios medicamentos contra el cáncer clínicamente importantes cuya eficacia terapéutica se debe en parte a su capacidad para estimular las respuestas inmunitarias antitumorales. Al estudiar modelos de ratones, demostramos que la ciclofosfamida altera la composición de la microbiota en el intestino delgado e induce la translocación de especies seleccionadas de bacterias Gram-positivas en órganos linfoides secundarios. Allí, estas bacterias estimulan la generación de un subconjunto específico de células T helper 17 (pT (H) 17) «patógenas» y respuestas inmunes de memoria T (H). Los ratones portadores de tumores que estaban libres de gérmenes o que habían sido tratados con antibióticos para matar bacterias Gram positivas mostraron una reducción en las respuestas de pT (H) 17, y sus tumores eran resistentes a la ciclofosfamida. La transferencia adoptiva de células pT (H) 17 restauró parcialmente la eficacia antitumoral de la ciclofosfamida.

Enlace a la fuente: Viaud, S., Saccheri, F., Mignot, G. [et al] (203) La microbiota intestinal modula los efectos inmunitarios contra el cáncer de la ciclofosfamida. Science

Las células MAIT son impresas por la microbiota en la vida temprana y promueven la reparación de tejidos

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La forma en que la colonización temprana y la posterior exposición a la microbiota afectan la inmunidad tisular a largo plazo sigue siendo poco conocida. Aquí, mostramos que el desarrollo de células T invariantes asociadas a la mucosa (MAIT) se basa en una ventana temporal específica, después de lo cual el desarrollo de las células MAIT se ve afectado permanentemente. Esta impresión depende de la exposición temprana a microbios definidos que sintetizan antígenos derivados de riboflavina. En adultos, las células MAIT cutáneas son una población dominante de linfocitos productores de interleucina-17A (IL-17A), que muestran una firma transcripcional distinta y pueden responder posteriormente a comensales de la piel en un IL-1-, IL-18- y antígeno -dependiente de manera. En consecuencia, la activación local de las células MAIT cutáneas promueve la cicatrización de heridas.

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Microbiota intestinal: ¿un nuevo objetivo para mejorar el tratamiento antitumoral?

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Recientemente, los estudios preclínicos y clínicos dirigidos a varios tipos de cáncer respaldaron firmemente el papel clave de la microbiota intestinal en la modulación de la respuesta del huésped a las terapias antitumorales como la quimioterapia, la inmunoterapia, la radioterapia e incluso la cirugía. Se ha demostrado que el microbioma intestinal participa en la resistencia a una amplia gama de tratamientos contra el cáncer mediante la interacción directa con el tratamiento o estimulando indirectamente la respuesta del huésped a través de la inmunomodulación. Curiosamente, estos efectos se describieron en el cáncer colorrectal pero también en otros tipos de tumores malignos. Además de su papel en la eficacia de la terapia, la microbiota intestinal también podría afectar los efectos secundarios inducidos por los tratamientos contra el cáncer. En la primera parte de esta revisión, resumimos el papel del microbioma intestinal en la eficacia y los efectos secundarios de varios tratamientos contra el cáncer y los mecanismos subyacentes. En la segunda parte, describimos las nuevas estrategias de focalización de microbiota, como probióticos y prebióticos, antibióticos, trasplante de microbiota fecal y actividad física, que podrían ser terapias adyuvantes efectivas desarrolladas para mejorar la eficiencia terapéutica contra el cáncer.

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Patología de alfa-sinucleína y el papel de la microbiota en la enfermedad de Parkinson

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Hay un principio en la ciencia, conocido como la navaja de afeitar de Occam, que dice que la solución correcta suele ser la que tiene la explicación más simple. El eje microbiota-intestino-cerebro, una serie interdependiente de bucles de comunicación entre el sistema nervioso entérico (ENS), la microbiota, el intestino y el cerebro, ofrece información importante sobre cómo los cambios en nuestro intestino afectan órganos distantes como nuestro cerebro. La complejidad inherente de este eje con la interferencia entre el sistema inmune, los estados inflamatorios y las miles de especies de bacterias, virus y hongos que juntas forman la microbiota hacen que el estudio de las interacciones que gobiernan este eje sea difícil y distante de ser parsimonioso. Cada vez es más claro que la microbiota es parte integral de este eje. La interrupción de la flora sana, un fenómeno colectivamente denominado disbiosis, ha sido implicada como impulsora de varias enfermedades como el síndrome del intestino irritable, la artritis reumatoide, la obesidad, la diabetes, la enfermedad hepática y los trastornos neurológicos como la depresión, la ansiedad y la enfermedad de Parkinson (EP). Separar estas interacciones complejas en lo que respecta a la EP es fundamental para nuestra comprensión de esta enfermedad debilitante, pero lo más importante, para el desarrollo de futuros tratamientos. Hasta ahora, los tratamientos no han podido detener esta enfermedad neurodegenerativa, logrando solo amortiguar brevemente los síntomas y ganar tiempo a los pacientes antes de que se produzca la inevitable pérdida de función. Dado que el pronóstico de 10 años para la muerte o la discapacidad que limita la vida con alguien diagnosticado con EP es superior al 80%, existe una necesidad desesperada de tratamientos curativos que vayan más allá del manejo de los síntomas. Si la EP comienza en la periferia con comunicación bidireccional entre la microbiota y el sistema inmunitario, como sugiere la literatura reciente, existe una posibilidad emocionante de que la progresión se pueda detener antes de que llegue al cerebro. Esta revisión sistemática evalúa la literatura actual sobre el papel de la microbiota en la patogénesis de las alfa-sinucleinopatías y explora la hipótesis de que la microbiota modula el plegamiento de alfa-sinucleína. Además, discutimos cómo los cambios en el entorno intestinal pueden conducir a la patología y esbozar las implicaciones que los avances en la comprensión de las interacciones entre el huésped y la microbiota tendrán en la investigación futura y el desarrollo de biomarcadores potenciales. Existe una posibilidad emocionante de que la progresión se pueda detener antes de que llegue al cerebro.

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Propiedad de modulación inmune de la cepa Lactobacillus paracasei NCC2461 (ST11) e impacto en las defensas de la piel

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El tracto intestinal intestinal alberga una microbiota compleja. Las alteraciones en la composición de la microbiota se han asociado con varias disfunciones inmunes, como las enfermedades inflamatorias. Se ha demostrado que cepas específicas de probióticos influyen beneficiosamente en la composición y / o actividad metabólica de la microbiota endógena. Aprovechando la plasticidad del sistema inmune, la cepa probiótica NCC2461 (es decir, ST11 o CNCM I-2116) apoya y / o restaura la homeostasis en reacción a diferentes condiciones fisiopatológicas. El potencial de NCC2461 para modular las funciones inmunes sistémicas y de la mucosa nos llevó a probar su impacto en la fisiología de la piel. Aunque todavía faltan mecanismos claros que expliquen la interacción intestino-piel, un conjunto de datos experimentales y clínicos revisados ​​en este documento ha demostrado que NCC2461 ejerce sus efectos más allá del intestino y confiere beneficios a nivel de la piel. Contribuye al refuerzo de la función de barrera de la piel, disminuye la sensibilidad de la piel y modula el sistema inmunitario de la piel, lo que lleva a la preservación de la homeostasis de la piel.

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El péptido β-amiloide protege contra la infección microbiana en ratones y gusanos de la enfermedad de Alzheimer

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El péptido β-amiloide (Aβ) es una proteína clave en la patología de la enfermedad de Alzheimer (EA). Anteriormente informamos evidencia in vitro que sugiere que Aβ es un péptido antimicrobiano. Presentamos datos in vivo que muestran que la expresión de Aβ protege contra infecciones fúngicas y bacterianas en modelos de ratón, nematodos y cultivos celulares de AD. Mostramos que la oligomerización de Aβ, un comportamiento visto tradicionalmente como intrínsecamente patológico, puede ser necesario para las actividades antimicrobianas del péptido. En conjunto, nuestros datos son consistentes con un modelo en el que los oligómeros Aβ solubles se unen primero a los carbohidratos de la pared celular microbiana a través de un dominio de unión a heparina. El desarrollo de protofibrillas inhibió la adhesión del patógeno a las células huésped. Las fibrillas β-amiloides que se propagan median la aglutinación y el eventual atrapamiento de microbios no unidos. De acuerdo con nuestro modelo, La infección bacteriana por Salmonella Typhimurium en los cerebros de ratones transgénicos 5XFAD dio como resultado una siembra rápida y un depósito acelerado de β-amiloide, que se colocalizó estrechamente con las bacterias invasoras. Nuestros hallazgos plantean la posibilidad intrigante de que el β-amiloide pueda desempeñar un papel protector en la inmunidad innata y los estímulos inflamatorios infecciosos o estériles pueden conducir a la amiloidosis. Estos datos sugieren un doble papel protector / dañino para Aβ, como se ha descrito para otros péptidos antimicrobianos.

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La disbiosis comensal preexistente es un regulador intrínseco del huésped de la inflamación tisular y la diseminación de células tumorales en el cáncer de mama con receptores hormonales positivos.

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Se desconoce por qué algunos pacientes con cáncer de mama con receptores hormonales positivos (HR +) presentan una enfermedad más agresiva e invasiva. La diseminación metastásica ocurre temprano en la enfermedad y es facilitada por la interferencia entre el tumor y el ambiente tisular, lo que sugiere que los factores intrínsecos del huésped no definidos mejoran la diseminación temprana y la probabilidad de desarrollar enfermedad metastásica. Aquí hemos identificado la disbiosis comensal como un factor intrínseco del huésped asociado con la diseminación metastásica. Usando un modelo de ratón de cáncer de mama HR +, se demuestra que una interrupción preestablecida de la homeostasis comensal da como resultado un aumento de las células tumorales circulantes y la posterior diseminación a los ganglios linfáticos y pulmones que drenan el tumor. La disbiosis comensal promovió la inflamación temprana dentro de la glándula mamaria que se mantuvo durante la progresión del tumor mamario HR +. Además, la disbiosis mejoró la fibrosis y el depósito de colágeno tanto sistémicamente como localmente dentro del microentorno del tumor e indujo una infiltración mieloide significativa en la glándula mamaria y el tumor de mama. Estos efectos se recapitularon dirigiéndose directamente a los microbios intestinales utilizando antibióticos no absorbibles y mediante el trasplante de microbiota fecal de los contenidos cecales disbióticos, lo que demuestra el impacto directo de la disbiosis intestinal en la diseminación del tumor mamario. Este estudio identifica la disbiosis como un regulador intrínseco-hospedante preexistente de la inflamación tisular, el reclutamiento mieloide, la fibrosis y la diseminación de células tumorales en el cáncer de mama HR +.

Enlace a la fuente: Buchta Rosean, C., Bostic, RR, Ferey, J., Feng, TY, Azar, FN, Tung, KS, Dozmorov, MG, Smirnova, E., Bos, PD y Rutkowski, MR (2019). La disbiosis comensal preexistente es un regulador intrínseco del huésped de la inflamación tisular y la diseminación de células tumorales en el cáncer de mama con receptores hormonales positivos. Investigación sobre el cáncer , 79 (14), 3662–3675. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-18-3464

 

Mucosa duodenal de pacientes con diabetes tipo 1 muestra un perfil inflamatorio distintivo y microbiota

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El objetivo de este estudio es evaluar el perfil inflamatorio intestinal y la microbiota en pacientes con T1D en comparación con sujetos con control sano (CTRL) y pacientes con enfermedad celíaca (EC) como controles de enfermedad inflamatoria intestinal.

Enlace al estudio > https://academic.oup.com/jcem/article/102/5/1468/2926660?searchresult=1

 

Disbiosis inducida por la dieta de la microbiota intestinal y los efectos sobre la inmunidad y la enfermedad

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La microbiota gastrointestinal (GI) es la colección de microbios que residen en el tracto GI y representa la mayor fuente de antígenos no propios del cuerpo humano. El tracto gastrointestinal funciona como un órgano inmunológico importante porque mantiene la tolerancia a los antígenos comensales y dietéticos sin dejar de responder a los estímulos patógenos. Si se interrumpe este equilibrio, puede producirse procesos inflamatorios inapropiados que conllevan a daños en las células del huésped y / o autoinmunidad.

La evidencia sugiere que la composición de la microbiota intestinal puede influir en la susceptibilidad a enfermedades crónicas del tracto intestinal incluyendo colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca y síndrome del intestino irritable, así como enfermedades más sistémicas como la obesidad, la diabetes tipo 1 y la diabetes tipo 2.

Un cambio considerable en la dieta ha coincidido con una mayor incidencia de muchas de estas enfermedades inflamatorias. Originalmente, se creía que la composición de la microbiota intestinal era relativamente estable desde la primera infancia; sin embargo, se demuestra que la dieta puede causar disbiosis, una alteración en la composición de la microbiota que podría conducir a respuestas inmunes aberrantes.

Se discutirá el papel de la microbiota y el potencial de disbiosis inducida por la dieta en afecciones inflamatorias del tracto gastrointestinal y las enfermedades sistémicas.

Enlace a la fuente: Brown, K., DeCoffe, D., Molcan, E. y Gibson, DL (2012). Disbiosis de la microbiota intestinal inducida por la dieta y efectos sobre la inmunidad y la enfermedad. Nutrients.