Observatorio de Salud y Medicina Integrativa

Medicina y Salud

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ADN

Observación de modos coherentes de fonones deslocalizados en el ADN en condiciones fisiológicas

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Durante mucho tiempo se ha sugerido que los modos fonones deslocalizados de frecuencia insuficiente desempeñan un papel en la función biológica del ADN. Tales modos de fonón implican el movimiento colectivo de muchos átomos y son requisitos previos para comprender la naturaleza molecular de los cambios conformacionales macroscópicos y los fenómenos bioquímicos relacionados. Las predicciones iniciales se basaron en modelos teóricos simples de ADN. Sin embargo, tales modelos no tienen en cuenta las fuertes interacciones con el agua circundante, lo que es probable que cause que los modos de fonón estén muy amortiguados y localizados.

Este estudio aplica la espectroscopia óptica de efecto Kerr de femtosegundo de última generación, que actualmente es la única técnica capaz de tomar espectros vibratorios de baja frecuencia (GHz a THz) en solución.

Se demuestra que los modos de fonón que involucran la red de enlaces de hidrógeno entre las hebras existen en el ADN en condiciones fisiológicamente relevantes. Además, la dinámica de las moléculas de agua solvatante se ralentiza en aproximadamente un factor de 20 en comparación con la mayor parte.

Enlace a la fuente: Gonzalez, M., Ramakrishnan, G., Harwood, T., [et al] (2016) Observación de modos coherentes de fonones deslocalizados en el ADN en condiciones fisiológicas. EconPapers

Alteración de la expresión génica regulada por estrógenos en células humanas inducida por el herbicida agrícola y hortícola glifosato

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INTRODUCCIÓN

La expresión génica se altera en las células de mamíferos (células MCF-7) por la exposición a una variedad de sustancias químicas que imitan las hormonas esteroides o interactúan con los receptores endocrinos o sus cofactores. Entre las poblaciones expuestas crónicamente a estos productos químicos disruptores endocrinos, se encuentran las personas y sus familias que trabajan en la agricultura o la horticultura o que utilizan productos químicos agrícolas / hortícolas. Entre los productos químicos más utilizados, tanto comercialmente como en el hogar, se encuentra el herbicida glifosato.

METODOLOGÍA

Aunque el glifosato se considera comúnmente que es relativamente no tóxico, se utilizó el análisis de microarrays de ADN in vitro de este producto químico para evaluar su capacidad para alterar la expresión de una variedad de genes en células humanas. Se seleccionó un grupo de genes determinados por análisis de microarrays de ADN para ser desregulados, y se utilizaron PCR cuantitativas en tiempo real para corroborar sus estados alterados de expresión.

HALLAZGOS

Se discute la función reportada de esos genes, con énfasis en estados fisiológicos alterados que son capaces de iniciar efectos adversos para la salud que podrían anticiparse si la expresión génica se alterara significativamente en adultos o embriones expuestos en el útero.

ENLACE A LA FUENTE

Hokanson, R., Fudge, R., Chowdhary, R. [et al] (2007) Alteración de la expresión génica regulada por estrógenos en células humanas inducida por el herbicida agrícola y hortícola glifosato. Hum Exp Toxicol.

Mecanismos modulados de daño tumoral inducido por electrohipertermia revelados en modelos de cáncer

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Los beneficios de la hipertermia en el rango de fiebre alta se han utilizado en medicina desde la cultura griega antigua hasta la actualidad. La electrohipertermia de amplitud modulada, inducida por una corriente de radiofrecuencia de 13,56 MHz (mEHT u oncotermia), ha sido un medio emergente de administrar hipertermia clínica locorregional como complemento de la radioterapia, quimio y oncoterapia dirigida molecular. Este tratamiento único aprovecha el cambio metabólico en el cáncer, lo que resulta en una glucólisis oxidativa elevada (efecto Warburg), concentración de iones y conductividad eléctrica. Estos promueven el enriquecimiento de los campos eléctricos e inducen calor (controlado a 42 ° C), así como los flujos de iones y el desequilibrio a través de los canales de la membrana de las células tumorales. Por ahora, La acumulación de estudios preclínicos que utilizan modelos in vitro e in vivo de diferentes tipos de cáncer ha revelado detalles del mecanismo y antecedentes moleculares de los efectos oncoreductores de la monoterapia mEHT. Estos incluyen la inducción de roturas de doble cadena de ADN, estrés celular y de salud irreversible y muerte celular programada; la regulación al alza de chaperonas moleculares y la señalización de daño (DAMP), que puede contribuir a una muerte secundaria de células tumorales inmunogénicas. En las terapias de combinación, la mEHT demostró ser un buen quimiosensibilizador al aumentar la captación del fármaco y los efectos reductores de tumores, así como un buen radiosensibilizador al regular negativamente los genes diana relacionados con la hipoxia. Recientemente, la estimulación inmune o la inyección intratumoral de células dendríticas presentadoras de antígeno han podido extender el impacto de la mEHT local en un efecto «abscopal» sistémico. 

Enlace a la fuente: Krenacs, T .; Meggyeshazi, N .; Forika, G .; Kiss, E .; Hamar, P .; Szekely, T .; Vancsik, T. Mecanismos modulados de daño tumoral inducidos por electrohipertermia revelados en modelos de cáncer. En t. J. Mol. Sci. 2020

Acciones neuroprotectoras de la colina dietética

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La colina es un nutriente esencial para los humanos. Es un precursor de los fosfolípidos de membrana (por ejemplo, fosfatidilcolina (PC)), el neurotransmisor acetilcolina y, a través de la betaína, el donante del grupo metilo S-adenosilmetionina. El alto consumo de colina durante la gestación y el desarrollo postnatal temprano en modelos de ratas y ratones mejora la función cognitiva en la edad adulta, previene el deterioro de la memoria relacionado con la edad y protege al cerebro de los cambios neuropatológicos asociados con la enfermedad de Alzheimer (EA) y el daño neurológico asociado con la epilepsia. síndrome de alcoholismo fetal y afecciones hereditarias como los síndromes de Down y Rett. Estos efectos de la colina están correlacionados con modificaciones en la metilación de histonas y ADN en el cerebro, y con alteraciones en la expresión de genes que codifican proteínas importantes para el aprendizaje y el procesamiento de la memoria, lo que sugiere un posible mecanismo de acción epigenómico. La ingesta dietética de colina en el adulto también puede influir en la función cognitiva a través de un efecto en la PC que contiene ácidos eicosapentaenoico y docosahexaenoico.

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Silibinina: inhibidor directo de STAT3

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Se combinan esfuerzos experimentales y computacionales para delinear el mecanismo de acción a través de
que la flavonolignan silibinina se dirige a STAT3. La silibinina redujo la IL-6 inducible, constitutiva y activada por retroalimentación de STAT3 en tirosina 705 (Y705). La silibinina atenuó la fosfoactivación inducible de
Y705 en fusiones genéticas GFP-STAT3 sin alterar drásticamente la actividad de la quinasa de las quinasas STAK3 aguas arriba JAK1 y JAK2. Un estudio computacional comparativo basado en el acoplamiento y la simulación de dinámica molecular. Más de 14 inhibidores de STAT3 diferentes (STAT3i) predijeron que la silibinina podría unirse directamente con alta afinidad a ambos DOMINIOS; el de homología Src-2 (SH2) y el de unión al ADN (DBD) de STAT3.

La silibinina parcialmente superpuesta con la cavidad ocupada por otro STAT3i en el dominio SH2 para prevenir indirectamente la fosforilación de Y705, aún mostrando un modo de encuadernación único. Además, la silibinina fue el único STAT3i predicho para establecer interacciones directas con el ADN en su direccionamiento al STAT3 DBD. La prevención de la translocación nuclear STAT3 y el bloqueo de la unión de STAT3 activan su secuencia de ADN de consenso y la supresión de STAT3-.

La actividad transcripcional dirigida confirmó la silibinina como un STAT3i directo. Las características únicas de silibinina comoun STAT3i bimodal dirigido a SH2 y DBD hace que la silibinina sea una ventaja prometedora para diseñar nuevos y más efectivos.

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El ciclo metionina-homocisteína y sus efectos sobre las enfermedades cognitivas. (Homocisteína y cognitiva)

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La homocisteína, un aminoácido que contiene azufre, es un metabolito del aminoácido esencial metionina, y existe en una intersección bioquímica crítica en el ciclo de la metionina, entre la S-adenosilmetionina, el donante de metilo ubicuo indispensable y las vitaminas B12 y ácido fólico. Los altos niveles de homocisteína en la sangre indican un colapso en este proceso vital, lo que resulta en consecuencias bioquímicas y de vida de gran alcance. El vínculo entre la homocisteína y la enfermedad cardiovascular está bien establecido y se ha demostrado que la disminución de la homocisteína total en plasma al proporcionar cofactores nutricionales para su metabolismo reduce el riesgo de eventos cardiovasculares. Ha surgido información sobre una conexión entre el metabolismo de la homocisteína y la función cognitiva, desde un deterioro cognitivo leve (pérdida de memoria relacionada con la edad) hasta la demencia vascular y el Alzheimer. s enfermedad. Las deficiencias significativas en los cofactores de remetilación de homocisteína cobalamina (B12) y ácido fólico, así como el cofactor de transulfuración de vitamina B6, se ven comúnmente en la población de edad avanzada, con un aumento resultante en la homocisteína con la edad avanzada. La hiperhomocisteinemia ha demostrado ser un factor de riesgo independiente para la disfunción cognitiva. El daño vascular directo e indirecto puede ser causado por la homocisteína, que se ha implicado en la demencia vascular, con un mayor riesgo de infartos cerebrales múltiples y demencia a medida que aumentan los niveles de homocisteína. Se ha encontrado una correlación significativa entre el riesgo de enfermedad de Alzheimer y los altos niveles plasmáticos de homocisteína, así como los bajos niveles de ácido fólico y las vitaminas B6 y B12. Se cree que todas estas asociaciones de enfermedades están interrelacionadas a través del aumento de la homocisteína y la S-adenosilhomocisteína y la posterior hipometilación de numerosas sustancias, incluidos el ADN y las proteínas, que hacen que las estructuras vasculares y las neuronas sean más susceptibles al daño y la apoptosis. Proporcionar los cofactores nutricionales para el correcto funcionamiento del ciclo de metionina puede mejorar la metilación y proteger el cerebro del daño. Es necesario realizar más estudios para evaluar si esto también reducirá el riesgo de enfermedades cognitivas y / o mejorará el funcionamiento cognitivo. Proporcionar los cofactores nutricionales para el correcto funcionamiento del ciclo de metionina puede mejorar la metilación y proteger el cerebro del daño. Es necesario realizar más estudios para evaluar si esto también reducirá el riesgo de enfermedades cognitivas y / o mejorará el funcionamiento cognitivo. Proporcionar los cofactores nutricionales para el correcto funcionamiento del ciclo de metionina puede mejorar la metilación y proteger el cerebro del daño. Es necesario realizar más estudios para evaluar si esto también reducirá el riesgo de enfermedades cognitivas y / o mejorará el funcionamiento cognitivo.

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La homocisteína provoca una respuesta al daño del ADN en las neuronas que promueve la apoptosis y la hipersensibilidad a la excitotoxicidad

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Los niveles plasmáticos elevados del aminoácido homocisteína que contiene azufre aumentan el riesgo de aterosclerosis, accidente cerebrovascular y posiblemente enfermedad de Alzheimer, pero se desconocen los mecanismos subyacentes. Ahora informamos que la homocisteína induce la apoptosis en las neuronas del hipocampo de la rata. Las roturas de la cadena de ADN y la activación asociada de la poli-ADP-ribosa polimerasa (PARP) y el agotamiento de NAD ocurren rápidamente después de la exposición a la homocisteína y preceden a la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo y la activación de la caspasa. El inhibidor de PARP 3-aminobenzamida (3AB) protege a las neuronas contra el agotamiento de NAD inducido por homocisteína, la pérdida del potencial transmembrana mitocondrial y la muerte celular, lo que demuestra un requisito para la activación de PARP y / o el agotamiento de NAD en la apoptosis inducida por homocisteína. La inhibición de la caspasa acelera la pérdida del potencial mitocondrial y cambia el modo de muerte celular a necrosis; La inhibición de PARP con 3AB atenúa este efecto de inhibición de caspasa. La homocisteína aumenta notablemente la vulnerabilidad de las neuronas del hipocampo a las lesiones excitotóxicas y oxidativas en cultivos celulares yin vivo , lo que sugiere un mecanismo por el cual la homocisteína puede contribuir a la patogénesis de los trastornos neurodegenerativos.

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La secreción de WNT16B promueve el crecimiento tumoral y la resistencia a la quimioterapia

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La resistencia innata o adquirida a la quimioterapia presenta un desafío importante y predecible en la terapia contra el cáncer. Los tumores malignos consisten en células neoplásicas y benignas, como los fibroblastos del estroma, que pueden influir en la respuesta del tumor a la terapia citotóxica. En un artículo reciente en Nature MedicineSun et al. muestran que el microambiente tumoral aumenta la expresión del miembro 16B (WNT16B) del sitio de integración MMTV sin alas del miembro de la familia Wnt en respuesta al daño citotóxico y las señales a través de la vía canónica Wnt para promover el crecimiento tumoral y la resistencia a la quimioterapia. Tales hallazgos describen un mecanismo por el cual las terapias citotóxicas administradas en dosis cíclicas pueden aumentar la resistencia al tratamiento posterior y pueden abrir la puerta a nuevas áreas de investigación y al desarrollo de nuevos objetivos terapéuticos que bloquean el programa de respuesta al daño del ADN.

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Fragmentación de ADN y muerte celular programada independiente de caspasa por electrohipertermia modulada

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Antecedentes y objetivo: El campo eléctrico y el calor concomitante (electrohipertermia) pueden inducir sinérgicamente la muerte celular en el tejido tumoral, debido a la glucólisis elevada, la concentración de iones y la permitividad en los tejidos malignos en comparación con los no malignos. Aquí estudiamos el mecanismo y el curso temporal de la destrucción tumoral causada por la electrohipertermia.

Material y métodos:
Los implantes bilaterales de cáncer colorrectal HT29 en las regiones femorales de ratones Balb / c (nu / nu) se trataron con una sola inyección de 30 min de electrohipertermia generada por radiofrecuencia (mEHT) modulada de 13.56 MHz. Los tumores a las 0, 1, 4, 8, 14, 24, 48 y 72 h posteriores al tratamiento se estudiaron para determinar la morfología, la fragmentación del ADN y la expresión de proteínas relacionadas con la respuesta celular de muerte utilizando microarrays de tejidos, inmunohistoquímica, inmunotransferencias occidentales y dUTP de desoxinucleotidil transferasa terminal. ensayos de marcaje de fin de mella (TUNEL).

Resultados:
El tratamiento con EHT modulada indujo una destrucción tumoral significativa en xenoinjertos HT29 con un pico de un aumento de siete veces en comparación con los controles no tratados. La importante elevación relacionada con el tratamiento de la fragmentación del ADN, detectada con el ensayo TUNEL, y los cuerpos apoptóticos entre 24 y 72 h después del tratamiento fue prueba de una respuesta de muerte celular programada. Esto se asoció con una acumulación mitocondrial significativa de bax y la liberación mitocondrial a citoplasmática de proteínas del citocromo c entre 8 y 14 h. Los niveles de caspasa-3 escindidos fueron bajos y se localizaron principalmente en células inflamatorias. La considerable translocación citoplasmática a nuclear del factor inductor de apoptosis (AIF) y su fragmento activado de 57 kDa detectado entre 14 y 24 h después del tratamiento indicaron a AIF como un efector de la fragmentación del ADN.

Conclusión:
El tratamiento con EHT modulada puede inducir la destrucción tumoral relacionada con la muerte celular programada en xenoinjertos de adenocarcinoma colorrectal HT29, que sigue predominantemente una subrutina independiente de caspasa.

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El ácido ganoderico DM, un triterpenoide natural, induce daño en el ADN, detiene el ciclo celular G1 y y produce apóptosis en células de cáncer de mama humano

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El ácido Ganoderic DM (GADM) es un triterpenoide aislado de Ganoderma lucidum, un hongo medicinal comestible muy conocido. En el presente estudio, encontramos que GADM inhibió efectivamente la proliferación celular y la formación de colonias en las células de cáncer de mama humano MCF-7, que era mucho más fuerte que la de las células de cáncer de mama MDA-MB-231. La GADM detuvo el ciclo celular G1 mediado por el tiempo y dependiente de la concentración y disminuyó significativamente el nivel de proteína de CDK2, CDK6, ciclo D1, p-Rb y c-Myc en células MCF-7. Además, GADM obviamente indujo la fragmentación del ADN y la escisión de PARP, que son las características de la apoptosis y disminuyeron el potencial de membrana mitocondrial en las células MCF-7. Además, también demostramos que GADM provocó daños en el ADN medidos por el ensayo del cometa, que es un método sensible para la detección de daños en el ADN. γ-H2AX, un marcador de daño en el ADN, también se reguló ligeramente después del tratamiento con GADM durante 6 h, lo que sugiere que la detención del ciclo celular G1 y la apoptosis inducida por GADM pueden deberse en parte al daño del ADN inducido por GADM. Estos resultados han avanzado nuestra comprensión actual de los mecanismos anticancerígenos de GADM.

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Ganoderma lucidum causa apoptosis en leucemia, linfoma y células de mieloma múltiple

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Durante muchos siglos, los remedios herbales han tratado una variedad de dolencias. Este enfoque observacional empírico ha producido una serie de pistas para medicamentos formulados.

El extracto de Ganoderma lucidum se analizó por su actividad antiproliferativa utilizando un panel de 26 líneas celulares de cáncer humano. Las seis líneas celulares hematológicas más sensibles fueron las sigueintes:

  1. HL-60 (ED50 26 microg / ml)
  2. U937 (63 microg / ml)
  3. K562 (50 microg / ml)
  4. Blin-1 (38 microg / ml), Nalm-6 ( 30 microg / ml)
  5. RPMI8226 (40 microg / ml)

Los análisis del ciclo celular motraron una detención de G2 / M, especialmente en las células HL-60. Se examinaron cuatro líneas celulares hematopoyéticas (HL-60, Blin-1, U937, RPMI8226) para detectar apoptosis que oscilaba entre 21 y 92%. Después de la exposición al extracto de G. lucidum, las células HL-60 se multinuclearon con un mayor contenido de ADN.

Estos resultados indican que el extracto de G. lucidum tiene una profunda actividad contra las células de leucemia, linfoma y mieloma múltiple y puede ser una nueva terapia complementaria para el tratamiento de neoplasias hematológicas.

Enlace a la fuente: Muller, C., Kumagai,T., O´Kelly, J, [et al.] (2006) Ganoderma lucidum causa apoptosis en células de leucemia, linfoma y mieloma múltiple. Investigación de la leucemia

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Administración de diferentes cepas de Lactobacillus en sopa de avena fermentada: colonización in vivo de la mucosa intestinal humana y efecto sobre la flora autóctona

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La colonización in vivo por diferentes cepas de Lactobacillus en la mucosa intestinal humana de voluntarios sanos se estudió junto con el efecto de la administración de Lactobacillus en diferentes grupos de bacterias indígenas. Se administraron un total de 19 cepas de prueba en sopa de avena fermentada que contenía 5 x 10 (6) UFC de cada cepa por ml utilizando una dosis de 100 ml de sopa por día durante 10 días. Se tomaron biopsias tanto del yeyuno superior como del recto 1 día antes de comenzar la administración y 1 y 11 días después de finalizar la administración. La administración aumentó significativamente los recuentos de Lactobacillus en la mucosa del yeyuno, y los niveles altos se mantuvieron 11 días después de la finalización de la administración. Los niveles de estreptococos aumentaron de 10 a 100 veces en dos personas, y los niveles de clostridios reductores de sulfito en el yeyuno disminuyeron de 10 a 100 veces en tres de los voluntarios 1 día después de finalizar la administración. En recta, los recuentos de bacterias anaerobias y los recuentos de bacterias anaerobias gramnegativas disminuyeron significativamente al final de la administración. Además, se observó una disminución en el número de miembros de Enterobacteriaceae en 1,000 veces en la mucosa rectal de dos personas. Los aislados de Lactobacillus seleccionados al azar se identificaron fenotípicamente mediante pruebas API 50CH y genotípicamente mediante los perfiles de plásmidos de cepas y mediante análisis de restricción de endonucleasa de ADN cromosómico .

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La alimentación restringida en el tiempo desplaza el reloj circadiano de la piel y altera el daño al ADN inducido por UVB.

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La epidermis es una barrera altamente regenerativa que protege a los organismos de los daños ambientales, incluida la radiación UV, la principal causa del cáncer de piel y el envejecimiento de la piel. Aquí, mostramos que el tiempo restringido. La alimentación (RF) cambia la fase y altera la amplitud del reloj circadiano de la piel y afecta a la expresión de aproximadamente el 10% del transcriptoma de la piel. Además, una gran cantidad de genes expresados ​​en la piel están fuertemente regulados por la ingesta de alimentos. Aunque el reloj circadiano es necesario para los ritmos diarios en la síntesis de ADN en células progenitoras epidérmicas, los cambios inducidos por RF en la fase de reloj no alteran la fase de la síntesis de ADN. Sin embargo, la RF altera la sensibilidad diurna al daño al ADN inducido por UVB y la expresión del gen clave de reparación del ADN, Xpa. Juntos, nuestros hallazgos indican la regulación de la función de la piel.

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Teoría de la mutación somática: por qué es incorrecto para la mayoría de los cánceres.

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Hysteron proteron invierte tanto el orden temporal como el temporal y este silogismo ocurre en la carcinogénesis y en la teoría de la mutación somática (SMT): el primero (mutación somática) ocurre solo después del segundo (aparición de cáncer) y, por lo tanto, aparecen mutaciones somáticas en la mayoría de los cánceres mucho después de que las señales tempranas de carcinogénesis están en su lugar. No es casual que las mutaciones se cuestionen cada vez más como el evento causal en el origen de la gran mayoría de los cánceres, ya que los datos clínicos muestran poco apoyo para esta teoría en comparación con las métricas de los resultados de los pacientes.

Desde el descubrimiento de la doble estructura helicoidal del ADN, virtualmente todas las enfermedades crónicas se vieron como causales en un grado u otro a mutaciones, aunque ahora se sabe que los genes no son simplemente planos, sino más bien un conjunto de alfabetos que, bajo influencias no genéticas, pueden usarse para armar una carta comercial o una obra de la literatura shakesperiana.

Enlace a la fuente: Bldm, B. et Es, J. (2016) Teoría de la mutación somática: por qué es incorrecta para la mayoría de los cánceres. Fisiologia celular y bioquimica.

 

Fragmentación del ADN y muerte celular programada independiente de caspasa por electrohipertermia modulada

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El campo eléctrico y el calor concomitante (electrohipertermia) pueden inducir sinérgicamente la muerte celular en el tejido tumoral, debido a la glucólisis elevada, la concentración de iones y la permitividad en tejidos malignos en comparación con tejidos no malignos. Aquí se estudia el mecanismo y el curso temporal de la destrucción tumoral causada por electrohipertermia.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24562547