Aunque la quimioterapia tradicional mata una fracción de las células tumorales, también activa el estroma y puede promover el crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas residuales para fomentar la recurrencia del tumor y la metástasis. En consecuencia, superar la respuesta del huésped inducida por la quimioterapia podría mejorar sustancialmente el resultado terapéutico y la supervivencia del paciente. En este estudio, la resistencia al tratamiento y la metástasis se ha atribuido a la expansión de las células iniciadoras de tumores (TIC) de tipo tallo. El análisis molecular del estroma tumoral en los cánceres desmoplásticos humanos tratados con quimioterapia neoadyuvante y los xenoinjertos tumorales ortotópicos revelaron que la quimioterapia de dosis máxima tolerada tradicional, independientemente de los agentes utilizados, induce la actividad persistente de STAT-1 y NF-κB en fibroblastos asociados a carcinoma.+ ) quimiocinas, que señalan a través de CXCR-2 en las células de carcinoma para desencadenar su conversión fenotípica en TIC y promover sus comportamientos invasivos, lo que lleva a la agresión paradójica del tumor después de la terapia. Por el contrario, la misma dosis general administrada como un régimen de quimioterapia metronómica de dosis baja evitó en gran medida la señalización paracrina de quimiocina estrom ELR + inducida por la terapia , mejorando así la respuesta al tratamiento y extendiendo la supervivencia de los ratones con cáncer desmoplásico. Estos experimentos ilustran la importancia del estroma en la terapia contra el cáncer y cómo su impacto en la resistencia al tratamiento podría atenuarse alterando el programa de dosificación de la quimioterapia sistémica.
supervivencia
El agotamiento de pericitos da como resultado una transición de epitelial a mesenquimal asociada a hipoxia y metástasis a través de una vía de señalización MET
El papel funcional de los pericitos en la progresión del cáncer sigue siendo desconocido. Los estudios clínicos sugieren que un bajo número de pericitos asociados a los vasos se correlacionó con una caída en la supervivencia general de pacientes con cáncer de mama invasivo. Utilizando modelos genéticos de ratón o inhibidores farmacológicos, el agotamiento del pericito suprimió el crecimiento tumoral pero aumentó la metástasis. El agotamiento del pericito se asoció además con un aumento de la hipoxia, la transición epitelial a mesenquimal (EMT) y la activación del receptor Met. Silencio de Twisto el uso de un inhibidor de Met suprimió la hipoxia y la metástasis EMT / Met. Además, la mala cobertura de pericitos junto con la alta expresión de Met en las células cancerosas especula el peor pronóstico para pacientes con cáncer de mama invasivo. En conjunto, nuestro estudio sugiere que los pericitos dentro del microambiente tumoral primario probablemente sirvan como guardianes importantes contra la progresión del cáncer y la metástasis.
El daño inducido por el tratamiento del microambiente tumoral promueve la resistencia a la terapia del cáncer de próstata a través de WNT16B
La resistencia adquirida a los tratamientos contra el cáncer es una barrera sustancial para reducir la morbilidad y la mortalidad atribuible a los tumores malignos. Se reconoce que los componentes de los microambientes de tejidos influyen profundamente en los fenotipos celulares, incluida la susceptibilidad a las agresiones tóxicas. Utilizando un análisis de todo el genoma de las respuestas transcripcionales al estrés genotóxico inducido por la terapéutica del cáncer, identificamos un espectro de proteínas secretadas derivadas del microambiente tumoral que incluye al miembro de la familia Wnt, miembro de la familia del sitio de integración MMTV de tipo sin alas 16B (WNT16B). Determinamos que WNT16Bla expresión está regulada por el factor nuclear del potenciador del gen del polipéptido ligero κ en las células B 1 (NF-κB) después del daño en el ADN y posteriormente señala de forma paracrina para activar el programa Wnt canónico en las células tumorales. La expresión de WNT16B en el microambiente tumoral de próstata atenuó los efectos de la quimioterapia citotóxica in vivo , promoviendo la supervivencia de las células tumorales y la progresión de la enfermedad. Estos resultados delinean un mecanismo por el cual las terapias genotóxicas administradas de manera cíclica pueden mejorar la resistencia posterior al tratamiento a través de los efectos no autónomos celulares que son aportados por el microambiente tumoral.
La inhibición de TGF-β con anticuerpos neutralizantes previene la aceleración inducida por la radiación de la progresión del cáncer metastásico
Investigamos si el TGF-β inducido por las terapias contra el cáncer acelera la progresión del tumor. Usando el MMTV / PyVmTEn el modelo transgénico de cáncer de mama metastásico, mostramos que la administración de radiación ionizante o doxorrubicina provocó un aumento de los niveles circulantes de TGF-β1, así como un aumento de las células tumorales circulantes y las metástasis pulmonares. Estos efectos fueron anulados por la administración de un anticuerpo neutralizante pan-TGF-β. Las células tumorales circulantes de poliomavirus que expresan el antígeno T medio no crecieron ex vivo en presencia del anticuerpo TGF-β, lo que sugiere que el TGF-β autocrino es una señal de supervivencia en estas células. La radiación no logró mejorar las metástasis pulmonares en ratones con tumores que carecen del receptor de TGF-β tipo II, lo que sugiere que el aumento de metástasis se debió, al menos en parte, a un efecto directo de TGF-β en las células cancerosas.
La quimioterapia neoadyuvante induce metástasis de cáncer de mama a través de un mecanismo mediado por TMEM
Las células de cáncer de mama se diseminan a través de sitios de intravasación de células de cáncer dependientes de TIE2 / MENA Calc / MENA INV , llamados microambientes tumorales de metástasis (TMEM), que están clínicamente validados como marcadores pronósticos de metástasis en pacientes con cáncer de mama. Usando tejido fijo e imágenes intravitales de un modelo murino PyMT y xenoinjertos derivados del paciente, mostramos que la quimioterapia aumenta la densidad y la actividad de los sitios TMEM y la expresión de Mena y promueve la metástasis a distancia. Además, en los cánceres de mama residuales de pacientes tratados con paclitaxel neoadyuvante después de doxorrubicina más ciclofosfamida, puntuación de TMEM y su MENA INV conectado mecánicamente. El patrón de expresión de isoformas aumentó tanto, lo que sugiere que la quimioterapia, a pesar de disminuir el tamaño del tumor, aumenta el riesgo de diseminación metastásica. La actividad TMEM inducida por la quimioterapia y la diseminación de células cancerosas se revirtieron mediante la administración del inhibidor de TIE2 rebastinib o la eliminación del gen MENA . Nuestros resultados indican que el puntaje TMEM aumenta y el patrón de expresión de isoforma MENA cambia con la quimioterapia y puede usarse para predecir cambios prometastáticos en respuesta a la quimioterapia. Además, los inhibidores de la función TMEM pueden mejorar los beneficios clínicos de la quimioterapia en el entorno neoadyuvante o en la enfermedad metastásica.
Supervivencia general en ensayos de fármacos contra el cáncer como un nuevo punto final sustituto para la supervivencia global en el mundo global
Las aprobaciones reguladoras del cáncer tienen como objetivo permitir que se comercialicen medicamentos que puedan usarse para mejorar la supervivencia o la calidad de vida de los pacientes en los Estados Unidos. Aproximadamente un tercio de los medicamentos contra el cáncer aprobados llegan al mercado sobre la base de una mejora demostrada en la supervivencia general en ensayos clínicos aleatorios, mientras que dos tercios se aprueban sobre la base de un punto final sustituto. Aunque la supervivencia general es un punto final ideal, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) ha demostrado flexibilidad en la aceptación de puntos finales sustitutos para afecciones potencialmente mortales con pocas opciones alternativas de tratamiento. Sin embargo, en los últimos años, 3 hallazgos relacionados: las ganancias de supervivencia en los ensayos con medicamentos contra el cáncer son marginales, los ensayos con medicamentos contra el cáncer se realizan en poblaciones no representativas y los datos de resultados del mundo real no encuentran beneficios o los beneficios disminuidos de los medicamentos contra el cáncer se han unido. Una conclusión sorprendente: incluso la supervivencia general en ensayos clínicos de medicamentos contra el cáncer puede ser un punto final sustituto.
Calidad de vida, supervivencia general y costos de medicamentos contra el cáncer aprobados según los criterios de valoración sustitutos
La falta de evidencia de un beneficio clínicamente significativo para muchos medicamentos contra el cáncer aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) a través de vías aceleradas plantea preguntas sobre si los médicos y los pacientes pueden tomar decisiones informadas sobre el tratamiento. 1 Kim y Prasad 2 informaron que para 18 de los 36 medicamentos contra el cáncer que fueron aprobados por la FDA de 2008 a 2012 sobre la base de un criterio de valoración sustitutivo (por lo general, contracción del tumor o supervivencia libre de progresión), los estudios posteriores a la comercialización no indicaron ninguna supervivencia general (OS) beneficio. Para determinar otros beneficios potenciales de estos 18 medicamentos, analizamos todos los hallazgos revisados por pares y los resúmenes de revisión de la FDA para la calidad de vida (CdV) y calculamos el costo anual de los medicamentos para evaluar su valor.
Efectividad del Sorafenib en el carcinoma hepatocelular avanzado
Los ensayos de fase III muestran que sorafenib mejora la supervivencia en el carcinoma hepatocelular avanzado (HCC). Debido a la elegibilidad de prueba estrecha, los resultados pueden no ser generalizables a una población más amplia de HCC. Intentamos evaluar la efectividad del sorafenib inicial versus ningún tratamiento entre pacientes con HCC avanzado.
Conclusión:
La supervivencia después del inicio de sorafenib en los beneficiarios de Medicare recientemente diagnosticados con HCC es excepcionalmente corta, lo que sugiere que los resultados de los ensayos no son generalizables para todos los pacientes con HCC. Las desventajas del uso de sorafenib (alta carga de síntomas relacionados con los medicamentos y alto costo de los medicamentos) deben considerarse a la luz de este beneficio mínimo.
Una evaluación de los resultados clínicamente significativos. Directrices para ensayos clínicos de oncología
En la última década, se han aprobado varias terapias nuevas para pacientes con cáncer, con mejoras incrementales en los resultados.Aunque cualquier avance en el tratamiento del cáncer es bienvenido, para muchas de estas terapias, el efecto sobre la supervivencia ha sido marginal; en consecuencia, los altos costos asociados con su administración han causado preocupación entre pacientes y médicos. Reconociendo la necesidad de elevar los estándares para los ensayos clínicos sobre el cáncer y definir resultados clínicamente significativos, el Comité de Investigación del Cáncer de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) convocó a 4 grupos de trabajo específicos de enfermedades para proporcionar objetivos significativos para futuros ensayos clínicos. Los objetivos elegidos fueron deliberadamente modestos, en reconocimiento de que los objetivos más ambiciosos se considerarían poco realistas e inalcanzables. Más importante aún, estos objetivos no estaban destinados a aprobaciones regulatorias o cobertura de seguro; más bien, se propusieron para que los pacientes y los médicos pudieran exigir mejores resultados de los ensayos clínicos sobre el cáncer.
En una revisión previa de las terapias aprobadas por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. Entre 2002 y 2014 para tumores sólidos, solo se puede considerar que 30 de las 71 terapias (42%) han logrado las modestas mejoras clínicamente significativas sugeridas por los grupos de trabajo de la ASCO.
Entre el 1 de abril de 2014 y el 29 de febrero de 2016, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Aprobó 47 terapias para el tratamiento del cáncer. Diez terapias (21%) recibieron una aprobación acelerada basada en los datos de un ensayo clínico de un solo brazo, lo que impide la cuantificación de las mejoras en la SG y / o SLP en comparación con los tratamientos estándar. Los grupos de trabajo de ASCO recomendaron los objetivos de OS y PFS para los ensayos clínicos de cáncer, y con estos valores (o comparables) como métrica, 25 de las 47 terapias (53%) cumplieron con los estándares para PFS, mientras que solo 9 terapias (19%) cumplieron los estándares para el sistema operativo.
Medicamentos para el cáncer aprobados sobre la base de una variable subrogada y supervivencia general posterior: Análisis de 5 años de aprobaciones de la FDA
Entre 2008 y 2012, dos tercios de los nuevos fármacos contra el cáncer se aprobaron no porque ampliaran o mejoraran la vida de los pacientes, sino, en base a criterios indirectos de eficacia incierta o dudosa.
Los resultados indican que la FDA puede estar aprobando muchos medicamentos costosos y tóxicos que no mejoran la supervivencia global.
Un informe de la Oficina de Responsabilidad Gubernamental de 2009 criticó a la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) por no cumplir con los compromisos del estudio posterior a la comercialización para las aprobaciones sustitutivas. Entre los más de 400 estudios postcomercialización solicitados, aproximadamente el 30% estaban pendientes, en curso, retrasados o terminados años después, sin embargo, la FDA nunca ejerció su autoridad para retirar un producto del mercado. Por estas razones, tratamos de investigar con qué frecuencia se aprueban los medicamentos contra el cáncer en función de un punto final sustituto, si se informan estudios posteriores para estos medicamentos y si los medicamentos mejoran la supervivencia general.
Nutrición de carbohidratos y el riesgo de cáncer
Propósito de la revisión
Esta revisión resume una selección de investigación epidemiológica que evalúa las asociaciones entre la ingesta de carbohidratos y la incidencia y supervivencia del cáncer. También se considera evidencia de mecanismos biológicos plausibles.
Hallazgos recientes
El paradigma mecanicista que explica la relación entre los carbohidratos y el riesgo de cáncer ha sido cuestionado por numerosos estudios observacionales.
Resumen
A los carbohidratos se les ha atribuido convencionalmente un papel perjudicial en el campo de la investigación del cáncer debido a hallazgos preclínicos previos. Una amplia gama de estudios sugiere que la ingesta de carbohidratos complejos está inversamente asociada con el riesgo de varios tipos de cáncer. Los datos de los estudios que evalúan los carbohidratos simples y el riesgo de cáncer son mixtos. Además, se enmarcan las recomendaciones para estudios posteriores.
Un estudio clínico de fase II sobre gliomas malignos recurrentes tratados con electro-hipertermia
El objetivo de este estudio fue evaluar la actividad y la toxicidad de la electro-hipertermia (ET) en pacientes con glioma maligno recidivante. Doce pacientes con glioma maligno con diagnóstico histológico ingresaron al estudio. Ocho pacientes tenían glioblastoma multiforme, dos tenían astrocitoma anaplásico de grado III y dos tenían oligodendroglioma anaplásico. Todos los pacientes fueron tratados previamente con quimioterapia y radioterapia a base de temozolamida. Se aplicó hipertermia con ondas cortas de radiofrecuencia de 13.56 MHz utilizando una técnica de acoplamiento capacitivo que mantiene la superficie de la piel a 20 ° C. La potencia aplicada varió entre 40-150 vatios y la temperatura equivalente promedio calculada en los tumores fue superior a 40 ° C durante más del 90% de la duración del tratamiento. Se logró una remisión completa y 2 remisiones parciales, con una tasa de respuesta del 25%. La mediana de duración de la respuesta fue de 10 meses (rango 4-32). La mediana de supervivencia de toda la población de pacientes fue de 9 meses, con una tasa de supervivencia del 25% a 1 año. ET parece tener cierta efectividad en adultos con glioma maligno recidivante.
Estudio clínico retrospectivo del tratamiento adyuvante de electro-hipertermia para gliomas cerebrales avanzados
Los gliomas malignos representan aproximadamente el 70% de todos los tumores cerebrales. A pesar de los avances en la terapia estándar que consiste en cirugía, radioterapia y quimioterapia, los gliomas siguen siendo una enfermedad esencialmente mortal, con una mediana de supervivencia de 10 a 12 meses y una tasa de supervivencia a 2 años de 8% a 12%. La electro-hipertermia aplicada sola o en combinación con quimioterapia y / o radioterapia es una técnica avanzada de hipertermia que se ha utilizado como tratamiento adyuvante para pacientes con glioma maligno. Presentamos los resultados de un estudio retrospectivo de 140 pacientes con diferentes etapas de glioma maligno, que fueron tratados / seguidos desde enero de 2000 hasta febrero de 2005. El punto final fue la supervivencia general y la supervivencia desde el primer tratamiento de electro-hipertermia. La mediana de tiempo de supervivencia general para pacientes con glioma maligno en su mayoría avanzado que recibieron electro-hipertermia adyuvante en este estudio fue de 20.4 meses. La mediana del tiempo de supervivencia desde el primer tratamiento de electro-hipertermia fue de 6,6 meses. La electro-hipertermia fue segura y bien tolerada. Los resultados presentados muestran la viabilidad del tratamiento y sugieren un beneficio del tratamiento de electro-hipertermia para pacientes con glioma maligno avanzado.
Lentinan supervivencia prolongada en pacientes con cáncer gástrico que reciben quimioterapia basada en S-1
OBJETIVO: Examinar si la administración de lentinan, β-1, 3-glucano purificado, puede prolongar la supervivencia en pacientes con cáncer gástrico avanzado que reciben quimioterapia basada en S-1.
MÉTODOS: Desde 2004, 78 pacientes con cáncer gástrico metastásico o recurrente han recibido quimioterapia basada en S-1 como tratamiento de primera línea. La supervivencia, los efectos secundarios y la proporción de granulocitos / linfocitos (proporción G / L) se compararon entre 2 grupos de pacientes que recibieron quimioinmunoterapia usando lentinan y quimioterapia sola.
RESULTADOS: La mediana de supervivencia global fue significativamente mayor en el primer grupo que en el último grupo [689 d (IC 95%: 431-2339 d) frente a 565 d (IC 95%: 323-662 d), P = 0,0406]. Además, la relación G / L en pacientes que recibieron lentinan se mantuvo alrededor de 2 o menos, que fue significativamente menor que en los pacientes que recibieron quimioterapia sola (P <0.001).
CONCLUSIÓN: La quimioinmunoterapia con lentinan ofrece una ventaja significativa sobre la quimioterapia basada en S-1 sola en términos de supervivencia en pacientes con cáncer gástrico avanzado.
Poner en práctica la oncología integradora: conceptos y enfoques
Las necesidades de síntomas no satisfechas y el deseo de enfoques de salud holísticos o incluso de cura son algunas de las motivaciones que tienen los pacientes para buscar medicina complementaria y alternativa. El uso de la medicina complementaria y alternativa en lugar del tratamiento convencional contra el cáncer puede tener un impacto negativo en los resultados clínicos y la supervivencia. La oncología integradora es un campo de atención integral del cáncer centrado en la evidencia y centrado en el paciente que utiliza prácticas de la mente y el cuerpo, productos naturales y modificaciones en el estilo de vida de diferentes tradiciones junto con los tratamientos convencionales para el cáncer. Prioriza la seguridad y la mejor evidencia disponible para ofrecer intervenciones terapéuticas adecuadas junto con la atención convencional. Esta revisión resume los principios subyacentes de la oncología integradora y cómo se diferencia de la medicina alternativa. y proporciona una guía práctica para la aplicación efectiva de intervenciones de medicina alternativa y complementaria basadas en la evidencia en la atención centrada en el paciente. Además, recomendamos recursos para pacientes y médicos y proporcionamos algoritmos para las derivaciones de medicina integrativa apropiadas. Finalmente, ofrecemos sugerencias para desarrollar e implementar un programa de oncología integradora y abordar los desafíos actuales en este campo.
Enlace al estudo> http://ascopubs.org/doi/10.1200/JOP.18.00554
