Observatorio de Salud y Medicina Integrativa

Medicina y Salud

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hipertermia

Electrocinética de temperatura para el desarrollo y tratamiento de efusiones

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Introducción: la hipertermia es una terapia complementaria en oncología que tiene varios pros y contras para su aplicación. La ascitis, el derrame pleural, el edema y otras acumulaciones de electrolitos a menudo se excluyen de la tratabilidad de los pacientes con calentamiento local o sistémico. La reunión especial de electrolitos a veces está contraindicada, a veces no se menciona en los protocolos clínicos. Sin embargo, sin duda es un desafío en la oncología, donde los micro y macroedemas, así como las grandes acumulaciones de electrolitos (por ejemplo, ascitis, derrame pleural), son muy frecuentes.

Métodos: Excluir pacientes con acumulación de electrolitos libres limita las aplicaciones de hipertermia. Para encontrar una solución, estamos estudiando la microvasculatura y el dinamismo de los fluidos junto con los efectos del campo eléctrico, incluidas las corrientes de lesión. El método de hipertermia que investigamos es la electro-hipertermia modulada (mEHT). Utilizamos la ecuación de Starling y la corriente de lesión en el marco de la termodinámica de no equilibrio y en conexión con los circuitos eléctricos biológicamente cerrados.

Resultados: se muestra que mEHT, a diferencia de la hipertermia convencional, es aplicable para pacientes que tienen edema y otros electrolitos libresen el volumen al que se dirige. El calentamiento heterogéneo (a diferencia del homogeneous, isotérmica hipertermia convencional) promueve el desarrollo de acciones inmunes específicas de tumor, y así tiene menos adversos efectos, y ya sur vencia tiempo para los pacientes en los cánceres avanzados, metastásicos también.

Conclusión: mEHT es bien aplicable en casos de ascitis, derrame pleural, edema y otras acumulaciones de electrolitos cuando un paciente es tratado en terapia oncológica compleja (complementaria).

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Tendencias en la hipertermia oncológica moderna

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El uso de la hipertermia como tratamiento en oncología es un tema común de debate. Algunos investigadores esperan un avance en los tratamientos oncológicos con hipertermia, mientras que otros han ignorado el método. Han surgido serias preguntas sobre la hipertermia. ¿Se debe utilizar un calentamiento homogéneo (isotérmico) o heterogéneo (selectivo)? Cuando usamos el calentamiento selectivo (heterogeneidad), ¿se debe enfocar todo el tumor o se deben seleccionar individualmente las células malignas? ¿El mecanismo involucra muerte celular térmica o muerte celular asistida térmicamente? ¿El objetivo es la necrosis o apoptosis? ¿Es segura la hipertermia como monoterapia o tiene que combinarse con tratamientos convencionales? Cuando la selección es local, ¿Cómo actuamos sobre las células diseminadas que representan un alto riesgo de metástasis potencialmente mortales? Cuando la calefacción local es el foco, ¿cómo debería llevarse a cabo con medidas y controles?

El objetivo es mostrar cuán precisa es la transferencia de calor selectiva para eliminar las células malignas y, en consecuencia, cómo la hipertermia como parte de la inmunooncología puede cambiar el juego en este prometedor campo de terapias oncológicas.

El paradigma de la hipertermia es simple: calentar con la máxima potencia posible y mirar qué sucede. El Dr. Storm proporcionó una crítica, afirmando que «los errores cometidos por la comunidad de hipertermia pueden servir como lecciones que los investigadores no deben repetir en otros campos novedosos de tratamiento del cáncer».

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Similitudes de modulación por temperatura y por campo eléctrico

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La oscilación glucolítica es uno de los primeros fenómenos no lineales observados y descritos en objetos vivos. Nuestro artículo reciente señala la similitud de la temperatura y el campo eléctrico exterior para influir en esta oscilación. El campo eléctrico se absorbe y cambia las moléculas. De manera similar al efecto del calentamiento, las moléculas tienen varios cambios estructurales, dinámicos y químicos promovidos por el campo eléctrico. Los cambios a veces suceden sin aumentar la temperatura. La temperatura, como la energía promedio de las partículas incluidas, tiene varios tipos de energía de “desperdicio” utilizada para calentar las partículas que no participan en los cambios deseados. La inexactitud de los efectos del crecimiento de la temperatura en los cambios moleculares locales podría ser notablemente alta y podría corregirse mediante la absorción bien aplicada del campo eléctrico.

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Dosificación de hipertermia y profundidad de efecto

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La profundidad de penetración en el calentamiento electromagnético podría ser un factor crucial de su aplicación, cuando el objetivo es el calentamiento profundo. El acoplamiento capacitivo es una de las técnicas de calentamiento más populares en aplicaciones de calentamiento por radiofrecuencia (RF). La coincidencia del objetivo define las posibilidades de penetración. La solución coincidente actual tiene una penetración matemáticamente más profunda definida en la región de RF que la solución capacitiva de onda plana. La misma potencia de aplicación solicita alto voltaje con corriente relativamente baja para inducir ondas planas, mientras que en la coincidencia de corriente tiene bajo voltaje con alta corriente. La profundidad efectiva de la acción en las dos soluciones no es idéntica, la penetración definida por la intensidad de la porción 1 / e del haz incidente es mayor en las técnicas de corriente coincidente.

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Electrohipertermia modulada en el tratamiento integral del cáncer para el glioblastoma maligno recidivante y el astrocitoma: estudio controlado multicéntrico retrospectivo

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FONDO:
Hay estudios interesantes sobre la terapia de glioma con electrohipertermia modulada (mEHT), que combina la terapia de calor con un campo eléctrico. Los investigadores clínicos no solo encontraron que el método mEHT era factible para la paliación, sino que también informaron evidencia de respuesta terapéutica.

PROPÓSITO:
Estudiar la eficacia y seguridad de mEHT para el tratamiento del glioma maligno recurrente y el astrocitoma versus la mejor atención de apoyo (BSC).

MÉTODOS
Recopilamos datos retrospectivamente sobre 149 pacientes afectados por glioma maligno y astrocitoma. Los criterios de inclusión fueron consentimiento informado firmado; > 18 años de edad; diagnóstico histológico de glioma maligno o astrocitoma; recaída después de la cirugía, quimioterapia adyuvante a base de temozolomida y radioterapia; e indicación para el tratamiento con mEHT en entornos paliativos. El mEHT se realizó con la técnica de acoplamiento capacitivo manteniendo la superficie de la piel a 26 ° C y la temperatura del tumor a 40 ° C a 42,5 ° C durante> 90% de la duración del tratamiento (20-60 minutos). La potencia aplicada fue de 40 a 150 W utilizando un protocolo de calentamiento progresivo. Los resultados de los pacientes tratados con mEHT se compararon con los tratados con BSC.

RESULTADOS
Un total de 149 pacientes consecutivos se inscribieron en el estudio, 111 (74%) tenían glioblastoma multiforme (GBM) y 38 (26%) tenían astrocitoma (AST). mEHT se realizó para 28 (25%) de GBM y 24 (63%) de pacientes con AST. La respuesta tumoral a los 3 meses de seguimiento se observó en el 29% y el 48% de los pacientes con GBM y AST después de mEHT, y en el 4% y el 10% de los pacientes con GBM y AST después del BSC, respectivamente. La tasa de supervivencia en el primer y segundo año en el grupo mEHT fue 77.3% y 40.9% para AST, y 61% y 29% para GBM, respectivamente. La supervivencia global a 5 años de AST fue del 83% después de mEHT versus 25% después de BSC y 3.5% después de mEHT versus 1.2% después de BSC para GBM. La mediana de supervivencia global de mEHT fue de 14 meses (rango 2-108 meses) para GBM y 16.5 meses (rango 3-156 meses) para el grupo AST. Observamos 4 sobrevivientes a largo plazo en el AST y 2 en el grupo GBM.

CONCLUSIONES
mEHT en terapia integradora puede tener un papel prometedor en el tratamiento y paliación de GBM y AST recidivantes.

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Hipertermia basada en nanopartículas magnéticas para el tratamiento del cáncer

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La nanotecnología implica el estudio de la naturaleza a muy pequeña escala, buscando nuevas propiedades y aplicaciones. El desarrollo de esta área de conocimiento afecta en gran medida las disciplinas de biotecnología y medicina. El uso de materiales a nanoescala y en particular nanopartículasmagnéticas es actualmente un tema destacado en la asistencia sanitaria y las ciencias de la vida. Debido a sus propiedades físicas y químicas de tamaño ajustable, las nanopartículas magnéticas han demostrado una amplia gama de aplicaciones que van desde el diagnóstico médico hasta el tratamiento. Combinando una magnetización de alta saturación con una superficie adecuadamente funcionalizada, las nanopartículas magnéticas se proporcionan con una funcionalidad mejorada que les permite unirse selectivamente a las células o tejidos objetivo y desempeñar su papel terapéutico en ellos. En particular, las nanopartículas de óxido de hierro se están investigando activamente para lograr una destrucción celular cancerígena altamente eficiente a través de la hipertermia magnética.

La hipertermia en diferentes enfoques se ha utilizado en combinación con la radioterapia durante las últimas décadas, sin embargo, se han encontrado efectos secundarios nocivos graves en los tejidos sanos que se asocian con estos tratamientos. En este marco, la nanotecnología proporciona una solución novedosa y original con hipertermia magnética, que se basa en el uso de nanopartículas magnéticas para inducir remotamente el calor local cuando un campo magnético de radiofrecuenciase aplica, provocando un aumento de temperatura en aquellos tejidos y órganos donde están presentes las células tumorales. Por lo tanto, un factor importante que determina la eficiencia de esta técnica es la capacidad de las nanopartículas magnéticas para ser impulsadas y acumuladas en el área deseada dentro del cuerpo. Con este objetivo, las nanopartículas magnéticas deben estar estratégicamente funcionalizadas en la superficie para dirigirse selectivamente a las células y tejidos lesionados.

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Liposomas Termosensibles

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Los liposomas termosensibles (TSL) son un sistema de administración de medicamentos para administración dirigida que libera el medicamento encapsulado cuando se calienta a temperaturas de fiebre (∼40–42 ° C). En combinación con la hipertermia localizada, los TSL permiten el suministro preciso de medicamentos a una región específica. Si bien se investigó principalmente como terapia contra el cáncer, se han explorado otras aplicaciones que incluyen el tratamiento de infecciones locales y la curación de heridas. En los últimos 40 años, se han investigado numerosas formulaciones y cargas útiles de TSL. Al igual que con otras nanopartículas, se ha examinado la adición de moléculas dirigidas a TSL para mejorar la entrega dirigida. La cinética de liberación de TSL y la estabilidad plasmática son dos factores importantes que afectan la eficacia, y las nuevas formulaciones a menudo apuntan a mejorar aún más estas propiedades. La posibilidad de encapsular un agente de contraste de resonancia magnética (MR) que se libera junto con el fármaco encapsulado permite la visualización del suministro del fármaco con imágenes de MR. Se han examinado varias modalidades de calentamiento en combinación con TSL. Dado que el objetivo es exponer una región de tejido definida a temperaturas uniformes dentro del rango donde se liberan TSL (típicamente typically40–43 ° C), la elección de una modalidad de calentamiento apropiada tiene un impacto considerable en la eficacia del tratamiento. Varios ensayos clínicos en curso con TSL como terapia contra el cáncer sugieren el potencial de impacto clínico en el futuro cercano. Dado que el objetivo es exponer una región de tejido definida a temperaturas uniformes dentro del rango donde se liberan TSL (típicamente typically40–43 ° C), la elección de una modalidad de calentamiento apropiada tiene un impacto considerable en la eficacia del tratamiento. Varios ensayos clínicos en curso con TSL como terapia contra el cáncer sugieren el potencial de impacto clínico en el futuro cercano. Dado que el objetivo es exponer una región de tejido definida a temperaturas uniformes dentro del rango donde se liberan TSL (típicamente typically40–43 ° C), la elección de una modalidad de calentamiento apropiada tiene un impacto considerable en la eficacia del tratamiento. Varios ensayos clínicos en curso con TSL como terapia contra el cáncer sugieren el potencial de impacto clínico en el futuro cercano.

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Hipertermia local combinada con radioterapia y / o quimioterapia: avances recientes y promesas para el futuro

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La hipertermia, una de las formas más antiguas de tratamiento del cáncer, implica el calentamiento selectivo de los tejidos tumorales a temperaturas que oscilan entre 39 y 45 ° C. Desarrollos recientes basados ​​en la lógica termoradiobiológica de la hipertermia indican que es un potente radio y quimiosensibilizador. Esto se ha corroborado aún más a través de resultados clínicos positivos en varios sitios tumorales usando enfoques de termoradioterapia o termoradioquimioterapia. Además, al carecer de toxicidad significativa adicional, la hipertermia se ha utilizado de forma segura con dosis bajas o moderadas de reirradiación para el retratamiento de tumores previamente tratados y recurrentes, lo que resulta en una regresión tumoral significativa. Los estudios también indican una perspectiva inmunomoduladora única de hipertermia, especialmente cuando se combina con radioterapia. Además, los avances tecnológicos en la última década, tanto en hardware como en software, han llevado a una administración de tratamiento de hipertermia locorregional potente e incluso más segura, planificación del tratamiento térmico, monitoreo de dosis térmica a través de termometría no invasiva y modulación de temperatura adaptativa en línea. La revisión resume los resultados de varios estudios clínicos (tanto aleatorios como no aleatorios) donde la hipertermia se usa como un sensibilizador térmico de radioterapia y / o quimioterapia en varios tumores sólidos y presenta una visión general de los progresos en la hipertermia locorregional.

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La hipertermia por ultrasonidos en dosis bajas de onda pulsada mejora selectivamente la administración de nanodrogas y la eficacia antitumoral para la metástasis cerebral del cáncer de mama

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La aplicación clínica de la quimioterapia para tumores cerebrales sigue siendo un desafío debido a la limitación de la barrera hematoencefálica / barrera tumoral sanguínea (BBB / BTB). En este estudio, se investiga los efectos de la hipertermia ultrasónica focalizada (UH) en dosis bajas sobre la entrega y la eficacia terapéutica de la doxorrubicina liposomal pegilada (PLD) para la metástasis cerebral del cáncer de mama. Se implantaron células murinas de cáncer de mama (4T1-luc2) que expresan luciferasa de luciérnaga en el cuerpo estriado de ratón como modelo de tumor cerebral. Los ratones fueron inyectados por vía intravenosa con PLD con / sin tratamiento transcraneal de onda pulsada / onda continua UH (pUH / cUH) en el día 6 después de la implantación del tumor pUH (frecuencia: 500 kHz, PRF: 1000 Hz, ciclo de trabajo: 50%) se realizó bajo igual potencia acústica (2,2 vatios) y duración de la sonicación (10 min) como cUH. Las cantidades de doxorrubicina acumuladas en el cerebro normal y los tejidos tumorales se midieron con fluorometría. Las respuestas de crecimiento tumoral para los grupos control, pUH, PLD, PLD + cUH y PLD + pUH se evaluaron con IVIS. La distribución de PLD y la apoptosis celular se evaluaron con tinción de inmunofluorescencia. Los resultados mostraron que pUH mejoró significativamente la entrega de PLD en los tumores cerebrales y PLD +inhibió aún más el crecimiento tumoral. pUH sin dañar los tejidos cerebrales normales sonicados. Esto indica que pUH transcraneal en dosis bajas es un método prometedor para mejorar selectivamente la administración de nanodrogas y mejorar el tratamiento del tumor cerebral.

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La hipertermia por ultrasonido enfocada a corto plazo mejora la administración de doxorrubicina liposomal y la eficacia antitumoral para la metástasis cerebral del cáncer de mama

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La barrera hematoencefálica / tumoral inhibe la absorción y acumulación de fármacos quimioterapéuticos. La hipertermia puede mejorar el suministro de agente quimioterapéutico en los tumores. En este estudio, investigamos los efectos de la hipertermia por ultrasonido enfocado a corto plazo (FUS) en el suministro y la eficacia terapéutica de la doxorrubicina liposomal pegilada (PLD) para la metástasis cerebral del cáncer de mama. Las células 4T1-luc2 de cáncer de mama murino que expresan luciferasa de luciérnaga se inyectaron en tejidos estriados de ratones BALB / c hembra y se usaron como modelo de metástasis cerebral. Los ratones fueron inyectados por vía intravenosa con PLD (5 mg / kg) con / sin hipertermia transcraneal FUS de 10 minutos el día 6 después de la implantación del tumor. Las cantidades de doxorrubicina acumuladas en los tejidos normales del cerebro y los tejidos tumorales con / sin hipertermia por FUS se midieron mediante fluorometría. El crecimiento tumoral para los grupos control, hipertermia, PLD e hipertermia PLD + se midió utilizando un sistema de espectro IVIS cada dos días desde el día 3 hasta el día 11. La apoptosis celular y las características del tumor se evaluaron mediante inmunohistoquímica. La hipertermia por FUS a corto plazo fue capaz de mejorar significativamente el suministro de PLD a los tumores cerebrales. El crecimiento tumoral fue inhibido efectivamente por un solo tratamiento de la hipertermia PLD + en comparación con la PLD sola y la hipertermia FUS de corta duración sola. El examen inmunohistoquímico demostró además la eficacia terapéutica de PLD más hipertermia FUS a corto plazo para la metástasis cerebral de cáncer de mama. La aplicación de hipertermia por FUS a corto plazo después de la inyección de nanodrogas puede ser un enfoque eficaz para mejorar la administración de nanodrogas y mejorar el tratamiento de los cánceres metastásicos. Se midieron los grupos de hipertermia, PLD y PLD + hipertermia usando un sistema de espectro IVIS cada dos días desde el día 3 hasta el día 11. La apoptosis celular y las características del tumor se evaluaron usando inmunohistoquímica. La aplicación de hipertermia por FUS a corto plazo después de la inyección de nanodrogas puede ser un enfoque eficaz para mejorar la administración de nanodrogas y mejorar el tratamiento de los cánceres metastásicos.

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Quimioterapia dirigida a tumor cerebral maligno, utilizando liposoma termosensible e hipertermia localizada

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Los liposomas termosensibles son vesículas microscópicas que pueden contener medicamentos y liberarlos de manera efectiva en respuesta a la hipertermia. Para administrar un medicamento antitumoral específicamente al tumor cerebral, los autores utilizaron liposomas termosensibles que contienen cis-diamminedicloroplatino (CDDP) junto con calentamiento cerebral localizado. Luego, los autores investigaron el efecto antitumoral en el glioma maligno de rata. Se trasplantaron células de glioma maligno inducidas por el virus del sarcoma de Rous en los cerebros de ratas Fisher. Diez días después de la inoculación del tumor, las ratas fueron asignadas a uno de los seis grupos de tratamiento: control, CDDP libre, hipertermia, CDDP + hipertermia libre, liposomas que contienen CDDP (CDDP-liposoma) y CDDP-liposoma + hipertermia. Se inyectaron liposomas que contenían CDDP o CDDP libre a través de la vena de la cola. El calentamiento del tumor cerebral se administró mediante una antena de radiofrecuencia diseñada en nuestro instituto. Las ratas tratadas con CDDP: liposoma + hipertermia tuvieron el mayor tiempo de supervivencia y el nivel de CDDP tumoral de este grupo fue el más alto en comparación con los otros grupos. El examen histopatológico mostró que las células tumorales estaban necrotizadas, pero el tejido cerebral normal circundante permaneció intacto. Sobre la base de estos hallazgos, sugerimos que la combinación de liposoma termosensible e hipertermia localizada puede enfocar mejor los fármacos antitumorales al tumor, proporcionando un efecto antitumoral significativamente mayor.

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Hipertermia, radiación y quimioterapia: El papel del calor en la atención del cáncer Multidisciplinar

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La convincente base biológica para combinar la hipertermia con las terapias modernas contra el cáncer, incluidas la radiación y la quimioterapia, fue apreciada por primera vez hace casi medio siglo. La hipertermia complementa la radiación ya que las condiciones que contribuyen a la resistencia a la radio generalmente mejoran la sensibilidad al calor y los efectos sensibilizantes se producen a través del aumento de la perfusión / oxigenación tumoral y la alteración de las vías de muerte celular. Quimiosensibilización con hipertermia depende del mecanismo de efecto particular para cada agente con efectos sinérgicos observados para varios agentes de uso común. Clínicamente, los ensayos aleatorios han demostrado un beneficio que incluye la supervivencia con la adición de hipertermia a la radiación o la quimioterapia en el tratamiento de una amplia gama de tumores malignos. Las mejoras en las técnicas de administración del tratamiento, la logística simplificada y una mayor comprensión de la relación de la dosimetría térmica con los resultados del tratamiento continúan facilitando una implementación clínica más amplia. Las aplicaciones en evolución incluyen la mejora térmica de la inmunoterapia, la administración dirigida de fármacos y la aplicación de principios de biología térmica hacia la integración de la ablación térmica en la atención oncológica multimodal.

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Suministro de medicamentos a nanoescala e hipertermia: diseño de materiales y pruebas preclínicas y clínicas de liposomas sensibles a baja temperatura utilizados en combinación con hipertermia leve en el tratamiento del cáncer local

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El objetivo general de la administración de fármacos liposomales es dirigir selectivamente la administración de medicamentos al tejido enfermo, mientras se minimiza la administración de medicamentos a los tejidos normales críticos. El propósito de esta revisión es proporcionar una visión general de los liposomas sensibles a la temperatura en general y del liposoma sensible a baja temperatura (LTSL) en particular. Damos una breve descripción del diseño del material de LTSL y destacamos el mecanismo probable detrás de la liberación del fármaco provocada por la temperatura. Se proporciona una revisión completa del progreso y los resultados de los últimos estudios preclínicos y clínicos que demuestran una mejor administración de fármacos con el tratamiento combinado de la hipertermia y los liposomas, así como una perspectiva clínica sobre los cánceres que se beneficiarían de la hipertermia como tratamiento adyuvante para la temperatura quimioterapia desencadenada.

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El papel de la apoptosis en la respuesta de las células y los tumores a la hipertermia leve

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Ahora hay abundante evidencia de que la apoptosis, el mecanismo de muerte celular responsable de la eliminación fisiológica de las células, puede desencadenarse por una hipertermia leve. Sin embargo, aún no se ha establecido la importancia general de este modo de muerte en los tumores calientes. En este estudio con luz y microscopia electrónica, la apoptosis inducida por el calentamiento del baño de agua a 43 ° C o 44 ° C durante 30 minutos en un rango de tumores murinos y humanos que crecen in vitro, y en cuatro tumores murinos que crecen como nódulos sólidos in vivo, se identificó sobre la base de su morfología característica y la cantidad presente cuantificada. Se descubrió que la apoptosis desempeña un papel variable en la respuesta de los tumores al calentamiento, con los niveles más bajos producidos en las líneas de melanoma humano (<1%) y los niveles más altos en algunas líneas de linfoma de Burkitt (hasta el 97%). En estos últimos tumores, la inducción de apoptosis es claramente un componente principal de la respuesta hipertérmica.

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Nanopartículas y nanothermia para los tumores cerebrales malignos, una sugerencia de tratamiento para investigaciones posteriores

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El tratamiento actual para los tumores cerebrales, como el glioblastoma multiforme (GBM), aún no se ha desarrollado lo suficiente como para curarlos por completo. Las causas principales son la falta de especificidad de los tratamientos, la dificultad de pasar medicamentos a través de la barrera hematoencefálica, la heterogeneidad y la agresividad tumoral, y la diseminación generalizada en el cerebro. La aplicación de nanopartículas (Nps) ha sido un gran avance para las imágenes de diagnóstico y las terapias dirigidas. Se han realizado numerosos estudios con diferentes tipos de Nps en tumores cerebrales, pero nos hemos centrado en los liposomas termosensibles , que se caracterizan por liberar el agente quimioterapéutico incluido dentro de sus membranas lipofílicas a través del calor. Además, el aumento de la temperatura en los tumores cerebrales a través de la hipertermia ha demostrado ser terapéuticamente beneficioso. La nanotermia o electro-hipertermia modulada (MEHT) es una técnica mejorada que permite crear puntos calientes en nanorango en las balsas de membrana, específicamente en las células tumorales, aumentando teóricamente la selectividad del daño. En los registros científicos, nunca se han realizado experimentos que combinen ambas técnicas (liposomas termosensibles y nanotermia). Proponemos una hipótesis para futuras investigaciones.

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