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Confrontando tumores sólidos: la vitamina C toma el gen KRAS

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En un estudio publicado en la edición del 11 de diciembre de 2015 de Science, Lewis C. Cantley, PhD, Director del Sandra and Edward Meyer Cancer Center, Weill Cornell Medicine y su equipo informaron que altas dosis de vitamina C afectaron el crecimiento de los tumores colorrectales mutantes KRAS y BRAF mutantes. Ahora, los investigadores se han trasladado a ensayos en humanos para confirmar sus hallazgos anteriores.

Las células mutadas en KRAS producen cantidades inusualmente grandes de GLUT1, una proteína que transporta glucosa a través de la membrana celular, suministrando a las células cancerosas los altos niveles del nutriente que necesitan para sobrevivir. GLUT1 también transporta la forma oxidada de vitamina C, el ácido deshidroascórbico (DHA), a la célula. Normalmente, solo una pequeña fracción de vitamina C en el torrente sanguíneo se convierte en DHA, pero en el microambiente de los tumores mutantes kras, el oxígeno reactivo generado por el tumor convierte gran parte de la vitamina C en DHA, que puede ingresar al tumor rápidamente. Una vez dentro, el DHA actúa como un caballo de Troya. Los antioxidantes naturales dentro de la célula cancerosa intentan convertir el DHA de nuevo en ácido ascórbico; en el proceso, estos antioxidantes se agotan y la célula muere por estrés oxidativo.

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«Las mutaciones kras son prevalentes en los cánceres de tumores sólidos, y alrededor del 40 al 50 por ciento de los cánceres de colon tienen una mutación en la vía RAS, que incluye los genes KRAS, NRAS y BRAF. Una mutación en esta vía hace que la enfermedad sea más agresiva y menos propensa a responder a las terapias actuales», agrega el Dr. Shah. «Históricamente, estos tumores han sido muy difíciles de tratar. De hecho, se utilizan como un biomarcador para la exclusión de la terapia dirigida al inhibidor de EGFR disponible», dice el Dr. Shah.

Además, las muestras tumorales recogidas durante la cirugía se someterán a una extensa secuenciación genética y caracterización molecular, e incluirán el desarrollo de modelos organoides. Los organoides serán tratados con vitamina C ex vivo para ver si la respuesta replica la respuesta del paciente. «Más importante aún, los organoides nos proporcionan la capacidad de manipularlos para que podamos ver si también pueden superar la resistencia», dice el Dr. Shah.

Enlace a la fuente original: Cantley, L. et Shah, M. (2018) Confrontando tumores sólidos: la vitamina C toma el gen KRAS. NewYork-Presbyterian

Terapia contra el cáncer de vejiga con un complejo peptídico tumoricida conformacionalmente fluido

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–>La alfa-lactalbúmina parcialmente desplegada forma la aldea compleja del ácido oleico, con actividad tumoricida potente.

–>Aquí se define un enfoque molecular basado en péptidos para atacar y matar las células tumorales y la evidencia de su potencial clínico (ClinicalTrials.gov NCT03560479).

Un péptido alfa-helicoidal de 39 residuos de la alfa-lactalbúmina se muestra para ganar la mortalidad para las células del tumor formando los complejos del ácido oleico (alpha1-oleate). Las mediciones de resonancia magnética nuclear y las simulaciones computacionales revelan un núcleo lipídico rodeado de motivos de péptidos alfa-helicoidales conformacionalmente fluidos. En un solo centro, controlado con placebo, doble ciego fase I / II ensayo clínico de intervención de cáncer de vejiga no invasivo muscular se alcanzan todos los puntos finales primarios de seguridad y eficacia del tratamiento con alfa1-oleato, según lo evaluado en un análisis provisional.

Las instilaciones intra-vesicales de alpha1-oleate accionan el vertimiento masivo de las células del tumor y se reduce el tamaño de tumor pero no se detecta ningunos efectos secundarios droga-relacionados (puntos finales primarios). Las células diseminadas contienen alfa1-oleato, los tumores tratados muestran evidencia de apoptosis y se inhibe la expresión de genes relacionados con el cáncer (criterios de valoración secundarios).

Los resultados son especialmente alentadores para el cáncer de vejiga, donde los fracasos terapéuticos y las altas tasas de recurrencia crean una gran necesidad médica insatisfecha.

Enlace a la fuente: Brisuda, A., Ho, J., S. Kandiyal, P. (2021) Terapia contra el cáncer de vejiga con un complejo peptídico tumoricida conformacionalmente fluido. Nature

Efectos del extracto de placenta humana (Laennec) sobre la curación del ligamento en un modelo de roedor

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Rico en sustancias bioactivas como aminoácidos y péptidos, Laennec (hidrolizado de placenta humana) se ha utilizado ampliamente para controlar varios tipos de dolor musculoesquelético. 

Sin embargo, los efectos de Laennec en las lesiones de tendones y ligamentos no se comprenden claramente. En el presente estudio, se probó Laennec para identificar sus efectos in vivo sobre la lesión de ligamentos en un modelo animal y sus efectos in vitro sobre fibrocitos derivados de tendones. 

 Se dividió un total de 99 ratas Sprague Dawley en el grupo de control negativo (normal) (n = 11) y el grupo de lesión de ligamentos (n = 88). El grupo de lesión del ligamento se subdividió en grupo tratado con solución salina normal, grupo tratado con Laennec, grupo tratado con polidesoxirribonucleótido y grupo tratado con dextrosa al 20%. Los ligamentos se recogieron 1 semana y 4 semanas después del tratamiento. Se analizaron las propiedades histológicas y biomecánicas. También se analizaron los efectos in vitro de Laennec y polidesoxirribonucleótido sobre fibrocitos. Aunque todos los demás grupos de tratamiento mostraron un aumento de las células inflamatorias, el grupo tratado con Laennec mantuvo los recuentos de células y los niveles de macrófagos activados que eran similares a los del grupo normal. A diferencia del grupo tratado con solución salina y el grupo tratado con dextrosa, el grupo tratado con Laennec tuvo niveles bajos de cambios degenerativos 4 semanas después del tratamiento.

Como apoyo, los resultados in vitro mostraron que el grupo tratado con Laennec había aumentado la expresión de colágeno tipo I, escleraxis (Scx) y tenomodulina (Tnmd) (p <0,05). Nuestro estudio demuestra que el tratamiento con Laennec mejora la cicatrización de heridas del ligamento dañado al suprimir las respuestas inmunitarias y reducir los cambios degenerativos del ligamento dañado.

Adicionalmente, se encuentra que Laennec induce la expresión génica del colágeno tipo I, Scx y Tnmd en fibrocitos, lo que sugiere que Laennec puede facilitar la regeneración de ligamentos dañados. Por lo tanto, esperamos que Laennec pueda ser un fármaco útil para tratar el ligamento lesionado.

Enlace a la fuente: Ho Shin, E., Kim, M., Hada, B. [et al] (2019) Efectos del extracto de placenta humana (Laennec) sobre la curación del ligamento en un modelo de roedor. Boletín Biológico y Farmacéutico

Mecanismos reguladores de la expresión génica: complejidad con elementos del caos determinista

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Los modelos lineales que se basan ​​en la proporcionalidad entre variables se han aplicado siempre en biología y medicina pero, en muchos casos, no describen correctamente las complejas relaciones de los organismos vivos y ahora están siendo reemplazados por teorías no lineales del caos determinista.

Los avances recientes en biología molecular y secuenciación del genoma pueden llevar a una visión simplista de que todos los procesos de la vida en una célula o en todo el organismo están estrictamente controlados de forma lineal por genes. En realidad, el fenotipo existente surge de una interacción compleja del genoma y varios factores ambientales. La regulación de la expresión génica en el organismo animal ocurre al nivel de la modificación epigenética del ADN, la transcripción del ARN, la traducción del ARNm y muchas alteraciones adicionales de las proteínas nacientes. El proceso de transcripción es muy complicado e incluye cientos de factores de transcripción, potenciadores y silenciadores, así como varias especies de ARN de baja masa molecular. Además, el corte y empalme alternativo o la edición de ARNm pueden generar una familia de polipéptidos a partir de un solo gen. 

El reordenamiento de las secuencias de ADN codificantes durante la recombinación somática es la fuente de una gran variabilidad en la estructura de las inmunoglobulinas y algunas otras proteínas. El proceso de reordenamiento de los genes de inmunoglobulina, o fenómenos como la impronta parental de algunos genes, parece ocurrir de forma aleatoria. 

Por lo tanto, parece que el mecanismo del flujo de información genética del ADN a las proteínas maduras no encaja en la categoría de relación lineal basada en el reduccionismo simple o el determinismo duro, pero probablemente se describiría mejor mediante modelos no lineales.

Enlace a la fuente: Jura J, Wegrzyn P, Jura J, Koj A. Regulatory mechanisms of gene expression: complexity with elements of deterministic chaos. Acta Biochim Pol. 2006;53(1)

El órgano adiposo, «de un vistazo»

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Las principales células parenquimatosas del órgano adiposo son los adipocitos; los blancos almacenan energía mientras que los marrones la disipan para la termogénesis. Estos dos tipos de células con funciones opuestas pueden originarse a partir de células endoteliales y coexistir en los múltiples depósitos de grasa del órgano adiposo, una característica crucial para la plasticidad de este órgano.

Esta revisión de póster proporciona una descripción general del órgano adiposo al describir su anatomía, citología, función fisiológica e histopatología en la obesidad. También destaca la notable plasticidad del órgano adiposo, con la explicación de las teorías de la transdiferenciación de adipocitos durante la exposición crónica al frío, el ejercicio físico o la lactancia, así como la obesidad.

Enlace a la fuente: Cinti S. El órgano adiposo de un vistazo. Modelos y mecanismos de enfermedades. Septiembre de 2012; 5 (5)