Observatorio de Salud y Medicina Integrativa

Medicina y Salud

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TRPV1

Activación y desensibilización de canales TRPV1 en neuronas sensoriales por el agonista de PPARα palmitoiletanolamida

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ANTECEDENTES Y OBJETIVO:
La palmitoiletanolamida (PEA) es una amida de ácido graso endógeno que muestra acciones antiinflamatorias y analgésicas. Para investigar el mecanismo molecular responsable de estos efectos, la capacidad de la PEA y de los estímulos inductores del dolor, como la capsaicina (CAP) o la bradiquinina (BK), para influir en las concentraciones de calcio intracelular ([Ca²⁺] (i)) en las neuronas sensoriales periféricas, ha sido evaluado en el presente estudio. También se estudió la posible implicación del factor de transcripción PPARα y de los canales TRPV1 en los efectos inducidos por PEA.

ENFOQUE EXPERIMENTAL:
[Ca²⁺] (i) se evaluó por microfluorimetría unicelular en células F11 diferenciadas. La activación de los canales TRPV1 se evaluó mediante técnicas de imagen y parche-clamp en células CHO transfectadas transitoriamente con ADNc de TRPV1 de rata.

RESULTADOS CLAVE:
En las células F11, la PEA (1-30 μM) aumentó de forma dependiente de la dosis [Ca²⁺] (i). Los antagonistas de TRPV1 capsazepina (1 μM) y SB-366791 (1 μM), así como el antagonista de PPARα GW-6471 (10 μM), inhibieron el aumento de [Ca²⁺] (i) inducido por PEA; los bloqueadores de los receptores cannabinoides fueron ineficaces. Los canales TRPV1 activados por PEA se expresan de forma heteróloga en células CHO; este efecto parecía estar mediado, al menos en parte, por PPARα. En comparación con la PAC, la PEA mostró una potencia similar y una menor eficacia, y causó una desensibilización de las corrientes TRPV1 más fuertes. Las concentraciones de PEA subaguda, más cercanas a las encontradas in vivo, contrarrestaron los transitorios [Ca²⁺] (i) inducidos por CAP y BK, así como la activación de TRPV1 inducida por CAP.

CONCLUSIONES Y REPERCUSIONES:
La activación de los canales PPARα y TRPV1, en lugar de los receptores cannabinoides, median en gran medida los transitorios [Ca²⁺] (i) inducidos por PEA en las neuronas sensoriales. La activación diferencial de TRPV1 y la desensibilización por CAP y PEA podrían contribuir a su perfil farmacológico distinto, posiblemente traduciéndose en diferencias clínicas potencialmente relevantes.

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El mediador antiinflamatorio palmitoiletanolamida aumenta los niveles de 2-araquidonoil-glicerol y potencia sus acciones en los canales catiónicos TRPV1

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ANTECEDENTES Y OBJETIVO:
La palmitoiletanolamida (PEA) es un congénere endógeno de anandamida y potencia sus acciones en los receptores cannabinoides CB1 y CB2, y en los canales transitorios potenciales de vanilloide tipo 1 (TRPV1). Recientemente se sugirió que el otro endocannabinoide, el 2-araquidonoilglicerol (2-AG), actúe como un agonista del canal TRPV1. Investigamos si la PEA aumentaba los niveles de 2-AG in vitro o in vivo y la actividad de 2-AG en los canales TRPV1.

ENFOQUE EXPERIMENTAL:
Los niveles de lípidos endógenos se midieron por LC-MS en (i) queratinocitos humanos incubados con PEA (10-20 μM, 40 min, 6 y 24 h, 37 ° C); (ii) la sangre de perros beagle hipersensibles Ascaris suum espontáneamente a los que se les administró una dosis oral única de PEA ultramicronizada (30 mg · kg (-1), 1, 2, 4 y 8 h desde la administración); (iii) la sangre de voluntarios sanos que recibieron una dosis oral única de PEA micronizada (300 mg, 2, 4 y 6 h desde la administración). Los efectos de 2-AG en los canales TRPV1 se evaluaron midiendo Ca (2+) intracelular en células HEK-293 que sobreexpresan canales TRPV1 humanos.

RESULTADOS CLAVE:
La PEA elevó los niveles de 2-AG en los queratinocitos (∼3 veces) y en el plasma humano y canino (∼2 y ∼20 veces, respectivamente). El Ca (2+) intracelular elevado con dosis dependiente de 2-AG en células HEK-293-TRPV1 de una manera dependiente de TRPV1 y desensibilizó las células a capsaicina. La PEA solo aumentó ligeramente la activación de 2-AG de los canales TRPV1, pero aumentó significativamente la desensibilización de TRPV1 inducida por 2-AG a la capsaicina (IC50 de 0.75 ± 0.04 a 0.45 ± 0.02 μM, con PEA 2 μM).

CONCLUSIONES Y REPERCUSIONES:
Estas observaciones pueden explicar por qué varios efectos de la PEA son atenuados por el receptor de cannabinoides o los antagonistas del canal TRPV1.

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