haploinsuficiencia

La quinasa tipo polo 1 (PLK1), un regulador esencial de la división celular, se encuentra actualmente en evaluación clínica como objetivo para la terapia contra el cáncer. Reportamos una función inesperada de Plk1 en el mantenimiento de la homeostasis cardiovascular. La haploinsuficiencia de Plk1 en ratones no indujo defectos obvios de proliferación celular pero dio como resultado alteraciones estructurales arteriales, que con frecuencia condujeron a la rotura aórtica y la muerte. La ablación específica de Plk1 en células vasculares del músculo liso (VSMC) condujo a una reducción de la elasticidad arterial, hipotensión y una respuesta arterial alterada a la angiotensina II in vivo. Mecánicamente, encontramos que Plk1 regula la activación dependiente de angiotensina II de RhoA y la dinámica de actomiosina en VSMC de manera independiente de la mitosis. Esta regulación dependía de la actividad de la quinasa Plk1, y la administración de inhibidores de Plk1 de molécula pequeña a ratones tratados con angiotensina II condujo a una reducción de la aptitud arterial y un riesgo elevado de aneurisma y rotura aórtica. Por lo tanto, concluimos que una reducción parcial de la actividad de Plk1 que no bloquea la división celular puede perjudicar la homeostasis aórtica. Nuestros hallazgos tienen implicaciones potencialmente importantes para los enfoques actuales destinados a la inhibición de PLK1 para la terapia contra el cáncer.

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