Después de un cuarto de siglo de rápidos avances, la investigación del cáncer ha generado un rico y complejo conocimiento, que revela que el cáncer es una enfermedad que involucra cambios dinámicos en el genoma. La base se ha establecido en el descubrimiento de mutaciones que producen oncogenes con ganancia de función dominante y genes supresores de tumores con pérdida recesiva de función; ambas clases de genes de cáncer se han identificado a través de su alteración en células cancerosas humanas y animales y por su provocación de fenotipos de cáncer en modelos experimentales (Obispo y weinberg 1996).
Algunos argumentarían que la búsqueda del origen y el tratamiento de esta enfermedad continuará durante el próximo cuarto de siglo de la misma manera que lo hizo en el pasado reciente, agregando más complejidad a una literatura científica que ya es compleja casi más allá medida. Pero anticipamos lo contrario: quienes investigan el problema del cáncer practicarán un tipo de ciencia dramáticamente diferente al que hemos experimentado en los últimos 25 años. Seguramente gran parte de este cambio será evidente a nivel técnico. Pero en última instancia, el cambio más fundamental será conceptual.
Prevemos que la investigación sobre el cáncer evolucione hacia una ciencia lógica, donde las complejidades de la enfermedad, descritas en el laboratorio y la clínica, se vuelvan comprensibles en términos de una pequeña cantidad de principios subyacentes. Algunos de estos principios están incluso ahora en medio de ser codificados. Discutimos un conjunto de ellos en el presente ensayo: reglas que rigen la transformación de las células humanas normales en cánceres malignos. Sugerimos que las investigaciones realizadas durante las últimas décadas han revelado una pequeña cantidad de rasgos moleculares, bioquímicos y celulares, capacidades adquiridas, compartidas por la mayoría y quizás por todos los tipos de cáncer humano. Nuestra fe en tal simplificación se deriva directamente de las enseñanzas de la biología celular de que prácticamente todas las células de los mamíferos llevan una maquinaria molecular similar que regula su proliferación, diferenciación y muerte.
Varias líneas de evidencia indican que la tumorigénesis en los seres humanos es un proceso de varios pasos y que estos pasos reflejan alteraciones genéticas que conducen a la transformación progresiva de las células humanas normales en derivados altamente malignos. Muchos tipos de cánceres se diagnostican en la población humana con una incidencia dependiente de la edad que implica de cuatro a siete eventos estocásticos limitantes de la frecuencia (Renan 1993). Los análisis patológicos de varios sitios de órganos revelan lesiones que parecen representar los pasos intermedios en un proceso a través del cual las células evolucionan progresivamente desde la normalidad a través de una serie de estados premalignos a cánceres invasivos (Foulds 1954).
Estas observaciones se han vuelto más concretas por un gran trabajo que indica que los genomas de las células tumorales se alteran invariablemente en múltiples sitios, habiendo sufrido una interrupción a través de lesiones tan sutiles como mutaciones puntuales y tan obvias como cambios en el complemento cromosómico (por ejemplo, Kinzler y Vogelstein 1996). La transformación de células cultivadas es en sí misma un proceso de varios pasos: las células de roedores requieren al menos dos cambios genéticos introducidos antes de adquirir competencia tumorigénica, mientras que sus contrapartes humanas son más difíciles de transformar (Hahn et al. 1999). Los modelos transgénicos de tumorigénesis han apoyado repetidamente la conclusión de que la tumorigénesis en ratones implica múltiples pasos que limitan la velocidad (Bergers et al., 1998; ver Oncogene , 1999, R. DePinho y TE Jacks, volumen 18 [38], pp. 5248–5362 ). En conjunto, las observaciones de los cánceres humanos y los modelos animales sostienen que el desarrollo del tumor se produce a través de un proceso formalmente análogo a la evolución darwiniana, en el cual una sucesión de cambios genéticos, que confieren uno u otro tipo de ventaja de crecimiento, conduce a la conversión progresiva de seres humanos normales. células en células cancerosas (33, 71).
