La inhibición de la síntesis de nucleótidos promueve la senescencia replicativa de células epiteliales mamarias humanas

La senescencia celular es un mecanismo por el cual las células se retiran permanentemente del ciclo celular en respuesta a tensiones que incluyen acortamiento de los telómeros, daño en el ADN o señalización oncogénica. Las células senescentes contribuyen tanto a la degeneración relacionada con la edad como a las patologías hiperplásicas, incluido el cáncer. En cultivo, las células epiteliales humanas normales entran en la senescencia después de un número limitado de divisiones celulares, conocidas como senescencia replicativa. Aquí, para investigar cómo las vías metabólicas regulan la senescencia replicativa, utilizamos la metabolómica basada en LC-MS para analizar las células epiteliales mamarias humanas primarias senescentes (HMEC). No observamos cambios significativos en la absorción de glucosa o la secreción de lactato en HMEC senescentes. Sin embargo, El análisis de los tamaños de la agrupación de metabolitos intracelulares indicó que las células senescentes exhiben el agotamiento de los metabolitos de las rutas de síntesis de nucleótidos. Además, el rastreo de isótopos estables con13La glucosa o glutamina marcada con C reveló un bloqueo dramático del flujo de estos dos metabolitos en las rutas de síntesis de nucleótidos en las HMEC senescentes. Para probar si la inmortalización celular revertiría estas observaciones, expresamos la telomerasa en HMEC. Además de prevenir la senescencia, la expresión de telomerasa mantuvo el flujo metabólico desde la glucosa hacia las rutas de síntesis de nucleótidos. Finalmente, investigamos si la inhibición de la síntesis de nucleótidos en HMEC proliferantes es suficiente para inducir la senescencia. En la proliferación de HMEC, inhibición tanto farmacológica como genética de la subunidad reguladora de ribonucleótido reductasa M2 (RRM2), una enzima limitante de la velocidad en la síntesis de dNTP, indujo senescencia prematura con flujo metabólico disminuido concomitantemente de glucosa a síntesis de nucleótidos. Tomados en conjunto, nuestros resultados sugieren que la inhibición de la síntesis de nucleótidos juega un papel causal en el establecimiento de la senescencia replicativa en HMEC.

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